专利名称：4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于噻唑鑰硝酸盐的生产技术领域，涉及一种4-甲基 -3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5_(2-羟基乙基)噻唑錄硝酸盐 的制备方法。
背景技术：
4-甲基-3- [ (2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5- (2-羟基乙基)噻 唑鎗硝酸盐，参与体内辅酶的形成，维持糖代谢及神经、消化系统功 能，用于防治脚气病，也用于神经炎、消化不良的辅助治疗，除医药 用外，亦可作食品添加剂、动物饲料添加剂等。
传统的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基 乙基)噻唑鐵硝酸盐合成由4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑为原料，经双氧水氧化生成4-甲基 -3-[ (2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硫酸 盐，用碳酸氢铵中和即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐，其不足之处在于产品的纯度低、
品质差o
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品的纯度高、品质好的4-甲基 -3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐 的制备方法。
本发明的目的是这样来达到的
44-甲基-3-[ (2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5- (2-羟基乙基)噻 唑鐺硝酸盐的制备方法，以4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑为原料，经双氧水氧化生成4-甲基 -3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鐵硫酸 盐，加入硝酸盐和其它可溶性无机盐，析出4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨 基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鐵二硝酸盐，然后将4-甲基 -3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰二硝酸 盐溶于水中，用碱进行中和反应即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐。
上述的反应物料配比如下，4-甲基-3- [ (2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)
甲基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑硝酸盐可溶性无机盐水双氧
水(折纯为过氧化氢)=1: 0.5-10: 0.5 10: 0. 5 20: 2~5 (均为摩尔 比)。
上述的中和反应的温度为0 100°C。 上述的中和反应的pH为3 9。
上述的硝酸盐为下述金属离子硝酸盐中的任何一种硝酸钾、硝
酸钠、硝酸锂、硝酸铵、硝酸锌、硝酸铜类金属离子硝酸盐。
上述的可溶性无机盐为下述任何一种硫酸铵、氯化铵、溴化铵、 磷酸二氢铵、硝酸铵、氟化铵、硫酸钾、氯化钾、溴化钾、磷酸二氢 钾、硝酸钾、氟化钾、硫酸钠、氯化钠、溴化钠、磷酸二氢钠、硝酸 钠、氟化钠、硝酸锂、硝酸锌、硝酸铜、氯化锂、溴化锂、氟化锂。
上述的中和反应所用的碱为下述任何一种氢氧化锂、氢氧化钾、 氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸铵、碳酸氢铵。
本发明采用上述制备方法，使生产的产品的纯度高、品质好。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步描述
实施例1: 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鎗硝酸盐的制备，制备步骤如下
步骤(1): 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鑰硫酸盐溶液的制备在500ml三口烧瓶中加入约110ml 水，用浓硫酸调pH到3 4，冷却到l(TC,分三次投入折干后的50g (0. 17mol) 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基 乙基)硫代噻唑，边投4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑、边滴加双氧水，每次待物料基本溶清 再投入4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基) 硫代噻唑，控制罐温在5 25'C，共用双氧水约50ml。滴加完毕保温 1 3hr，即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基
乙基)噻唑鎗硫酸盐溶液。
步骤(2): 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟
基乙基)噻唑鑰二硝酸盐的制备将25g硝酸钾加入到步骤(1)中所 得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑 鑰硫酸盐溶液中，加热搅拌至溶清，加入25g硫酸铵搅拌，冷却至有 大量固体析出，过滤，少量水洗，滤饼即为4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨 基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰二硝酸盐。
步骤(3): 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鐺硝酸盐的制备将步骤(2)中所得4-甲基-3-[(2-甲基 -4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑錄二硝酸盐溶于其重 量的8倍水中，加热至溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液于50 60 'C用碳酸氢铵调pH至7 8，冷却至室温，过滤，甲醇洗涤滤饼，真空 干燥，得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基) 噻唑鎗硝酸盐干品。实施例2: 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鑰硝酸盐的制备，制备步骤如下
步骤(1): 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鎗硫酸盐溶液的制备在500ml三口烧瓶中加入约110ml 水，用盐酸调pH到3 4，冷却到1CTC，分三次投入折干后的50g (0. 17mol) 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基 乙基)硫代噻唑，边投4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑、边滴加双氧水，每次待物料基本溶清 再投入4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基) 硫代噻唑，控制罐温在5 25。C，共用双氧水约55ml。滴加完毕保温 1 3hr，即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基 乙基)噻唑鎗硫酸盐溶液。
步骤(2): 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟 基乙基)噻唑鑰二硝酸盐的制备将27g硝酸铵加入到步骤(1)中所 得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑 鐵硫酸盐溶液中，加热搅拌至溶清，加入27g硝酸铵搅拌，冷却至有 大量固体析出，过滤，少量水洗，滤饼即为4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨 基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰二硝酸盐。
歩骤(3) : 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鐵硝酸盐的制备将歩骤(2)中所得 4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基) 噻唑鑰二硝酸盐溶于其重量的8倍水中，加热至溶清，加入活性 炭脫色，过滤，滤液于20 3(TC用碳酸铵调pH至6 7 ，冷却至室 温，过滤，甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鐡硝酸盐干品。
当然，上述实施例中的反应物料也可按下述配比范围内取值4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻 唑硝酸盐可溶性无机盐水双氧水(折纯为过氧化氢)=1: 0. 5~10: 0.5 10: 0.5~20: 2 5 (均为摩尔比);中和反应温度控制在0 100°C、 pH值在3 9范围内均可；硝酸盐也可选下述金属离子硝酸盐中的任何
一种硝酸钾、硝酸钠、硝酸锂、硝酸铵、硝酸锌、硝酸铜类金属离 子硝酸盐；可溶性无机盐也可选下述任何一种硫酸铵、氯化铵、溴 化铵、磷酸二氢铵、硝酸铵、氟化铵、硫酸钾、氯化钾、溴化钾、磷 酸二氢钾、硝酸钾、氟化钾、硫酸钠、氯化钠、溴化钠、磷酸二氢钠、 硝酸钠、氟化钠、硝酸锂、硝酸锌、硝酸铜、氯化锂、溴化锂、氟化 锂；上述的中和反应所用的碱也可选下述任何一种氢氧化锂、氢氧 化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵。
8
权利要求
1.4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐的制备方法，其特征在于，以4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑为原料，经双氧水氧化生成4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硫酸盐，加入硝酸盐和其它可溶性无机盐，析出4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓二硝酸盐，然后将4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓二硝酸盐溶于水中，用碱进行中和反应即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐。
2. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 反应物料配比如下，4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑硝酸盐可溶性无机盐水双氧水(折纯为过氧化氢)二l: 0.5-10: 0.5-10: 0. 5~20: 2~5 (摩尔比)。
3. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 中和反应的温度为0 100°C。
4. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎗硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 中和反应的pH为3 9。
5. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎗硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 硝酸盐为下述金属离子硝酸盐中的任何一种硝酸钾、硝酸钠、硝酸 锂、硝酸铵、硝酸锌、硝酸铜类金属离子硝酸盐。
6. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎗硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 可溶性无机盐为下述任何一种硫酸铵、氯化铵、溴化铵、磷酸二氢 铵、硝酸铵、氟化铵、硫酸钾、氯化钾、溴化钾、磷酸二氢钾、硝酸 钾、氟化钾、硫酸钠、氯化钠、溴化钠、磷酸二氢钠、硝酸钠、氟化 钠、硝酸锂、硝酸锌、硝酸铜、氯化锂、溴化锂、氟化锂。
7. 根据权利要求1所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基) 甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鑰硝酸盐的制备方法，其特征在于所述的 中和所用的碱为下述任何一种氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢 氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、 碳酸氢铵。
全文摘要
本发明属于噻唑鎓硝酸盐的生产技术领域，涉及一种4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐的制备方法，以4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)硫代噻唑为原料，经双氧水氧化生成4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硫酸盐，加入硝酸盐和其它可溶性无机盐，使析出4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓二硝酸盐，然后将4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓二硝酸盐溶于水中，用碱中和即得4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐，本发明生产的产品的纯度高、品质好。
文档编号C07D417/00GK101638409SQ200910115818
公开日2010年2月3日 申请日期2009年8月24日 优先权日2009年8月24日
发明者真 万, 章根宝, 军 郭, 欣 魏 申请人:江西天新药业有限公司