专利名称：：一种头孢拉定的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及抗菌药物头孢拉定的合成方法，该方法简便易行，便于操作，所得产物的晶型及稳定性好。
背景技术：
：头孢拉定又称为环已烯胺头孢菌素、环已烯甘氨酞胺头孢菌素，头孢菌素VI等，1972年由美国施贵宝公司创制。头抱拉定的合成方法分为酶法和化学合成法。酶法合成头抱拉定是使用青霉素酰基转移酶催化反应，但催化酶不仅价格昂贵，且催化性能易受ra值、温度、离子强度等影响，同时在反应过程中还存在产物、副产物对反应的抑制，目前，酶法不适于头抱拉定工业化生产。化学合成法均以7-氨基脱乙酰氧基头孢垸酸(7-ADCA)为起始原料，经成盐或酯化保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体縮合，经水解、结晶得到头抱拉定。化学合成法需使用有机溶剂且体系无水，反应条件严格控制。7-ADCA与侧链缩合前，其C4-位羧基和C7-位氨基必须预先保护。保护方法一般有两种一是用有机碱(四甲基胍等)与7-ADCA形成可溶盐；二是硅烷类试剂与7-ADCA反应形成硅酯化的7-ADCA,硅试剂有双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅垸(TMCS)等。另一方面，双氢苯甘氨酸需与五氯化磷制备成酰氯，或双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯制备成混合酸酐，再与活性基团被保护的7-ADCA进行縮合反应。然而现有的合成方法在7-ADCA进行C4-位羧基和C7-位氨基保护以及制备活性双氢苯甘氨酸时，使用的保护剂随反应液进入水解液，影响了头孢拉定的晶型及产品的稳定性。
发明内容为了解决上述问题，本发明提供一种新的头孢拉定合成方法，制备晶型及稳定性好的头孢拉定。为此，本发明采用如下的技术方案将双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7-ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头抱拉定。因此，本发明的反应步骤如下步骤l.用双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑反应制备成活性酰胺(II)。步骤2.活性酰胺(II)与7-ADCA经縮合，水解，结晶，制备头抱拉定结晶。其中，步骤1中，反应物摩尔比是双氢苯甘氨酸邓钠盐碳酰二咪唑=1:1.01.6，反应温度是-20-30°C，反应溶剂选自无水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。步骤2中，反应物的摩尔比是7-ADCA:双氢苯甘氨酸邓钠盐=1:1.01.4，反应温度是-15-25°C，反应溶剂选自无水的二氯甲垸、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。反应一步完成，不需要将中间产物活性酰胺(II)分离。本发明中7-ADCA的C4-位羧基和C7-位氨基不需成盐或硅酯化保护，避免了有机碱及硅试剂引入水解液，提高了水解液的纯度，制得结晶性好、质量稳定的头孢拉定晶体。以上反应中双氢苯甘氨酸邓钠盐化学名D-&-[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代)-丙烯基氨基]-a-(1,4-环己二烯基)甘氨酸钠。碳酰二咪唑化学名N,N'-羰基二咪唑。活性酰胺(n):化学名R-a_[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-l-丙烯基)氨基]-l,4-环己二烯-1-乙酰咪唑。头孢拉定本发明与已有技术质量指标情况对比见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。实施例11.縮合向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐75g，二氯甲烷400MUDMA20ML，4-甲基吡啶0.1ML;降温至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.Og，反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-20'C，滴加完毕，控温-20-25°C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-15-20'C下搅拌反应120分钟，缩合反应结束。2.水解、脱色将縮合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML,DMA32ML，搅拌均匀，控温2933°C，用浓盐酸调PH值稳定在0.60.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲垸相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭适量，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，放入500ML结晶容器中。3.结晶结晶液升温到30-35'C,加入三乙胺至少量结晶析出，pH=2.72.9,然后控温4042'C，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH=4.95.1，降温152(TC，养晶30分钟。4.过滤、洗涤、干燥将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用6Cm丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干，量湿重，55^以下干燥至水分<5，称量干重，装袋保存。实施例2向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐70g，二氯甲烷400ML,DMF25ML，4-甲基吡fl定0.2ML;降温至-20-25'C，分次加入碳酰二咪唑49.8g,反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-15'C，滴加完毕，控温-20-25°C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-20-25'C下搅拌反应120分钟，縮合反应结束。反应后处理如结晶，洗涤干燥等步骤同实施例1。实施例3向IOOOML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐82g,氯仿400ML,DMA30ML，4-甲基吡啶O.3ML;降温至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑63.3g，反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-15。C，滴加完毕，控温-25-30'C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-20-25'C下搅拌反应120分钟，縮合反应结束。反应后处理如结晶，洗涤干燥等步骤同实施例1。以上实施方案技术质量指标情况对比见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求1.一种头孢拉定的合成方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1.用双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑反应制备成活性酰胺(II)；步骤2.活性酰胺(II)与7-ADCA反应；其中，步骤1中，反应物摩尔比是双氢苯甘氨酸邓钠盐∶碳酰二咪唑＝1∶1.0～1.6，反应温度是-20～-30℃，反应溶剂选自无水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物；步骤2中，反应物的摩尔比是7-ADCA∶双氢苯甘氨酸邓钠盐＝1∶1.0～1.4，反应温度是-15～-25℃，反应溶剂选自无水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。2.权利要求l的合成方法，其特征在于，再经水解，结晶，干燥步骤得到头抱拉定结晶。3.权利要求l的合成方法，其特征在于，经过以下步骤向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐75g，二氯甲垸400ML,DMA20ML，4-甲基吡啶O.1ML;降温至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.0g，温度不高于-20°C，滴加完毕，控温-20-25。C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-15-20'C下搅拌反应120分钟，将縮合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温2933°C,用浓盐酸调PH值稳定在0.60.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35'C，加入三乙胺至少量结晶析出，PH=2.72.9，然后控温4042t:，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH=4.95.1，降温152(TC，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。4.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤向IOOOML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐70g，二氯甲垸400ML，DMF25ML，4-甲基吡啶0.2ML;降温至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.8g，温度不高于-15'C，滴加完毕，控温-20-25°C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-20-25。C下搅拌反应120分钟，将縮合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温2933°C，用浓盐酸调PH值稳定在0.60.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌IO分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35'C，加入三乙胺至少量结晶析出，pH=2.72.9，然后控温4042。C，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至p^4.95.1，降温152(TC，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。5.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤向IOOOML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐82g，氯仿400ML，DMA30ML，4-甲基吡啶O.3ML;降温至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑63.3g，温度不高于-15。C，滴加完毕，控温-25-30°C，保持45分钟，然后加入7-ADCA50g，在-20-25。C下搅拌反应120分钟，将縮合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温2933°C，用浓盐酸调PH值稳定在0.60.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌IO分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35'C,加入三乙胺至少量结晶析出，pH=2.72.9，然后控温4042'C，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH=4.95.1，降温152(TC，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。全文摘要本发明涉及一种头孢拉定的合成方法，将双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7-ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头抱拉定。文档编号C07D501/00GK101643477SQ20091016995公开日2010年2月10日申请日期2009年9月11日优先权日2009年9月11日发明者唐宝华,朱彦民,滨杨,牟春福,王力学,王高升,金乃岩,杰马申请人:哈药集团制药总厂