专利名称：4，6-二羟基嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种制备4，- 二羟基嘧啶的方法，尤其涉及一种以丙二酸酯、甲酰胺 和碱金属醇化物为原料制备4，6- 二羟基嘧啶的方法。
背景技术：
4，6-二羟基嘧啶(DHP)，是一种重要的中间体，尤其是用于农用化学品工业，其互 变异构体称为I-H-嘧啶-4，6- 二酮。早期制备4，6_ 二羟基嘧啶的方法主要是以丙二酰胺为基础原料(见例如 R. Hull, J. Chem. Soc.，2214，1951 ;C. Hennart and Ε. Merlin, Bull. Soc. Chem.，741，1959 ； D. J. Brown, J. Chem. Soc.，2312—2314，1956 禾口 A. Sommer, DE-0S1200308 或 V. Α. Zasonov, Khim. -Farm. Zh.，8 (12)，28-31)，与甲酸乙酯或甲酰胺和碱金属醇化物反应制得。这些方法 的缺点除原料丙二酰胺不能以商业化的数量获得外，关键问题还在于收率低、物料消耗大。现在制备4，6- 二羟基嘧啶的方法主要是直接以丙二酸二甲酯为基础原料与甲酰 胺和碱金属醇化物反应制得(参见例如CN1214044A、CN1406934A、CN1175576A)，主要有常 压法(CN1214044A)和加压法(CN1406934A、CN1175576A)。这些方法与丙二酰胺法比较原 料易得、收率相对较高，但常压法实际收率低，加压法工业化难度大。
发明内容
本发明的目的是提供一种以丙二酸酯、甲酰胺和碱金属醇化物为原料，制备4， 6- 二羟基嘧啶的方法。采用本发明方法易于工业化、可生产出高收率、高品质的4，6_ 二羟 基嘧啶。本发明目的是这样实现的—种4，6_ 二羟基嘧啶的制备方法，其原料包括丙二酸酯、甲酰胺和碱金属醇化 物，包括如下步骤a.将有效量的丙二酸酯、甲酰胺与有效量的碱金属醇化物/溶剂悬浮液 混合，常压条件下反应；b.蒸馏回收所述溶剂，在所述蒸馏过程中加水溶解反应所得的4， 6_ 二羟基嘧啶钠盐；c.进行酸化，最终制得产品；其特征在于所述b步骤的蒸馏回收溶剂 过程是在负压条件下进行。上述常压条件下的反应温度为50 70°C，反应时间为1 2小时；所述蒸馏回收 溶剂是蒸馏至釜内溶剂的质量百分含量< 45% ；上述负压条件蒸馏回收溶剂的过程中，其 压力为-O. 03Mpa -0. IMpa，优选压力为-0. 04Mpa -0. 06Mpa的真空条件下蒸馏回收。上述丙二酸酯优选为丙二酸二甲酯，碱金属醇化物/溶剂优选为为甲醇钠/甲醇。上述丙二酸酯、甲酰胺与有效量的碱金属醇化物/溶剂悬浮液混合具体是将丙二 酸酯和甲酰胺混合后再加入碱金属醇化物/溶剂悬浮液混合，或是先将甲酰胺加入至碱金 属醇化物/溶剂悬浮液混合后再加入丙二酸酯混合，或是先将丙二酸酯加入碱金属醇化物 /溶剂悬浮液混合后再加入甲酰胺混合；为了进一步提高收率，优选先将甲酰胺加入至碱 金属醇化物/溶剂悬浮液混合后再加入丙二酸酯混合。
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本发明优选甲醇钠为催化剂，其溶剂甲醇是4，6_ 二羟基嘧啶合成过程中的副产 物又是合成过程中的溶剂和分散剂，甲醇量的多少对反应效果影响巨大。体系甲醇量太大 导致甲醇钠浓度低，使甲醇钠催化效果差；体系甲醇太少使甲醇钠和甲酰胺形成的糊状中 间体溶解不完全会导致4，6- 二羟基嘧啶钠盐包裹中间体的现象发生，使反应不完全，收率 降低。为了使碱金属醇化物如甲醇钠催化效果进一步提高，使反应更完全、进一步提高收 率，上述碱金属醇化物/溶剂如甲醇钠/甲醇质量比为1 0. 7 1.3，优选为1 0.8 1.2，最优选为1:1。为了更好地发挥碱金属醇化物的催化作用，同时又使碱金属醇化物和甲酰胺形成 的糊状中间体溶解更完全以避免4，6-二羟基嘧啶钠盐包裹的中间体现象发生，上述反应 原料的摩尔比为丙二酸酯甲酰胺碱金属醇化物=1 2 4 3 5。为了使反应进行得更彻底，上述a步骤后先将温度降低到30 40°C，保温反应 0. 5 3小时，优选1 2小时，然后再进行b步骤。为了得到更高品质的4，6_ 二羟基嘧啶产物，上述酸化用的酸为盐酸。上述加酸后还包括干燥步骤，为了防止4，6-二羟基嘧啶在空气中变色，干燥处理 采用真空干燥处理方式，其真空度为O -0. IMpa0进一步为了使反应彻底，a步骤加料反应所用丙二酸酯和甲酰胺的量优选为丙二 酸酯和甲酰胺总用量的2/3，a步骤加料反应后再在反应体系中再次加入丙二酸酯和甲酰 胺，其中第二批加入的丙二酸酯和甲酰胺的量优选为总用量的1/3，保持常压条件，控制温 度在50 70°C，保温反应1 2小时，再进行b步骤；所述甲酰胺与丙二酸酯是采用分二 批加料方式，当然，采用三批及三批以上加料方式同样可行，只是这种方式不经济。为了最大化降低甲酰胺的分解，上述各加料温度最好控制在60 70°C ；反应温度 控制在60 70°C。为了使反应进行得更彻底，在上述a步骤之后上述第二批加料之前，将温度降低 到30 40°C，保温反应0. 5 3小时，优选1 2小时；或在-0. 03 -0. IMpa的负压条 件下控制釜温在<65°C，蒸馏出溶剂，使剩余的碱金属醇化物与溶剂的质量比为1 0.7 1.3，优选为1 0.8 1.2，最优选为约1 1，此时碱金属醇化物以悬浮物形式存在于反 应液中。也可以是，在上述a步骤之后上述第二批加料之前，将温度降低到30 40°C，保 温反应0. 5 3小时，优选1 2小时；然后在-0. 03 -0. IMpa的负压条件下控制釜温 在<65°C，蒸馏出溶剂，使剩余的碱金属醇化物与溶剂的质量比为1 0.7 1.3，优选为 1 0. 8 1.2，最优选为1 1，此时碱金属醇化物以悬浮物形式存在于反应液中。为了更彻底反应完全，上述第二次加料之后再将温度降低到30 40°C，保温 0. 5 3小时，优选1 2小时，再进行上述b步骤反应。更具体地说，一种以丙二酸二甲酯、甲酰胺和甲醇钠为原料反应制备4，6- 二羟基 嘧啶的方法，其特征在于a.将反应总用量2/3的丙二酸二甲酯、甲酰胺与有效量的甲醇钠/甲醇悬浮液混 合，保持常压条件，控制反应温度在50 70°C，优选60 70°C，保温反应1 2小时；其中 甲醇钠与甲醇质量比为1 0. 7 1.3，优选为1 0. 8 1.2，最优选为1 1 ；丙二酸二 甲酯甲酰胺甲醇钠=1 2 4 3 5，以摩尔比计；将温度降低到30 40°C，保温反应0. 5 3小时，优选1 2小时；或/和在-0. 03 -0. IMpa的负压条件下控制釜温在彡65°C，蒸馏出甲醇，使剩余的甲醇钠与甲醇 的质量比1 0. 7 1.3，优选为1 0. 8 1.2，最优选为1 1，此时甲醇钠以悬浮物形 式存在于反应液中；第二批加料在反应体系中加入反应总用量1/3的丙二酸二甲酯和甲酰胺，保持 常压条件，控制温度在50 70°C，保温反应1 2小时；反应后低温保温将温度降低到30 40°C，保温0. 5 3小时，优选1 2小时；b.在-0. 03 -0. IMpa的负压条件下控制釜温在彡65°C蒸馏回收甲醇，至釜内物 料甲醇质量百分含量< 45% ；在此蒸馏甲醇过程中逐步加水溶解反应所得的4，6_ 二羟基 嘧啶钠盐；c.再用盐酸进行酸化，冷却釜温、抽滤、洗涤、离心、真空度为0 -0. IMpa条件下 干燥，最终制得4，6- 二羟基嘧啶。另外，上述甲醇钠/甲醇溶液可以采用其他碱金属醇化物/溶剂替代，如乙醇钠/ 乙醇溶液，但从回收副产醇和原料价格考虑，优选甲醇钠/甲醇溶液。丙二酸二甲酯可以采 用其他丙二酸酯替代，如丙二酸二乙酯，但优选丙二酸二甲酯。本发明具有如下优点1、本发明4，6_ 二羟基嘧啶的制备是采用在常压反应和负压蒸馏交替进行，负压 蒸馏可有效防止反应体系中甲酰胺的分解，最终得到高收率、高品质的4，6_ 二羟基嘧啶产 物，同时使得本发明制备工艺简便易行、易于工业化。2、本发明通过在反应体系中控制甲醇钠/甲醇特定的配比关系，使得反应体系中 既作为反应副产物又作为反应过程中溶剂和分散剂的甲醇含量适宜，从而使作为催化剂 的甲醇钠催化效果好，同时又使甲醇钠和甲酰胺形成的糊状中间体溶解较完全避免了 4， 6_ 二羟基嘧啶钠盐包裹的中间体现象发生，使得反应进行得更完全、提高收率。3、本发明采用反应后低温保温步骤，进一步减少了反应副产物的生成，同时使反 应进行得更彻底。4、本发明通过丙二酸二甲酯、甲酰胺和甲醇钠的特定配比关系，进一步使得甲醇 钠产生更好的催化效果，同时也使甲醇钠和甲酰胺形成的糊状中间体溶解较完全避免了 4， 6_ 二羟基嘧啶钠盐包裹的中间体现象发生，使反应更加完全、进一步提高收率。5、本发明配合采用适宜的加料混合反应温度，使得在本发明反应中甲酰胺无明显 分解。6、本发明采用了分批加料方式，使反应更完全、达到更高收率。7、采用本发明生产方法收率高，其收率可达到86%以上；生产的产品品质好，其 4，6- 二羟基嘧啶主含量可高达99%以上。实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可 以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1把1520kg甲醇钠(彡27. 5%的市售规格，如下同)加入反应釜，蒸650 700L回收甲醇，使反应体系中甲醇钠与甲醇的质量比为1 0.8 1.1，后冷却至751，一 次性加入200kg甲酰胺(彡99 %的市售规格，如下同)，在半小时以内加完190kg丙二酸
6二甲酯(≥99%的市售规格，如下同)，加完丙二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保温反应 1. 5小时，然后降温，使釜温在30 40°C再次保温反应1小时，之后升温至釜温60 65°C。 在-0. 05士0. OlMpa真空条件下控制釜温≥65°C蒸馏回收甲醇250 300L，使反应体系中 甲醇钠与甲醇质量比为1 0.7 1.2，后在60 70°C先一次加甲酰胺IOOkg(≥99%)， 10分钟内加完90kg丙二酸二甲酯99%)。加完丙二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保 温1小时，然后降温，使釜温在30 40°C再次保温反应1小时，之后升温至釜温60 65°C。 在-0. 05士0. OlMpa真空条件下控制釜温≥65°C再次蒸出300 350L回收甲醇，在此过程 逐步加水1000L溶解4，6_ 二羟基嘧啶钠盐，蒸完甲醇后，冷却。保持釜温不超过40°C，加 盐酸920kg( ^ 30%的市售规格，如下同)，加完盐酸后使釜温冷至10°C以下抽滤、洗涤、离 心，在-0. 09士0. OlMPa真空条件下干燥，得4，6- 二羟基嘧啶204. 6kg，含量99. 1 %，收率 86. 2%，外观淡黄色粉末。实施例2把1520kg甲醇钠(≥27. 5% )加入反应釜，蒸650 700L回收甲醇，使反应体 系中甲醇钠与甲醇的质量比为1 0.8 1. 1，后冷却至75°C，一次性加入200kg甲酰胺 (≥99% )，在半小时以内加完190kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加完丙二酸二甲酯后釜温 保持65 70°C保温反应1. 5小时，然后降温，使釜温在30 40°C再次保温反应1小时，之 后升温。当釜温达60°C时一次加甲酰胺IOOkg ( ^99% ),10分钟内加完90kg丙二酸二甲 酯(> 99% )。加完丙二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保温半小时，然后降温，使釜温在 30 40°C再次保温反应1小时，之后升温至釜温60 65°C。在-0. 05士0. OlMPa真空条件 下控制釜温< 65°C再次蒸出900 1000L回收甲醇，在此过程逐步加水1000L溶解4，6- 二 羟基嘧啶钠盐，蒸完甲醇后，冷却。保持釜温不超过40°C，加盐酸920kg( ^ 30% )，加完盐 酸后使釜温冷至10°C以下抽滤、洗涤、离心，在-0. 09士0. OlMPa真空条件下干燥，得4，6-二 羟基嘧啶195. 4kg，含量99. 2%，收率82. 4%，外观淡黄色粉末。实施例3把1520kg甲醇钠(≥27. 5% )加入反应釜，蒸650 700L回收甲醇，使反应体 系中甲醇钠与甲醇的质量比为1 0.8 1. 1，后冷却至75°C，一次性加入200kg甲酰胺 (≥99% )，在半小时以内加完190kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加完丙二酸二甲酯后釜温 保持65 70°C保温反应1. 5小时。在-0. 05士0. OlMPa真空条件下控制釜温≥65°C蒸回 收甲醇250 300L，使反应体系中甲醇钠与甲醇质量比为1 0. 7 1. 2，后在60 70°C 先一次加甲酰胺IOOkg ( ^99% ),10分钟内加完90kg丙二酸二甲酯(≥99% )。加完丙 二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保温2小时。在-0. 05士0. OlMPa真空条件下控制釜温 ^ 65°C再次蒸出300 350L回收甲醇，在此过程逐步加水1000L溶解4，6-二羟基嘧啶钠 盐，蒸完甲醇后，冷却。保持釜温不超过40°C，加盐酸920kg( ^ 30% )，加完盐酸后使釜温 冷至10°C以下抽滤、洗涤、离心，在-0. 09士0. OlMPa真空条件下干燥，得4，6- 二羟基嘧啶 198. 9kg，含量98.9%,收率83.6%,外观淡黄色粉末。实施例4把1520kg甲醇钠(≥27. 5% )加入反应釜，蒸650 700L回收甲醇，使反应体 系中甲醇钠与甲醇的质量比为1 0.8 1. 1，后冷却至75°C，一次性加入200kg甲酰胺 (≥99% )，在半小时以内加完200kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加丙二酸二甲酯过程温度控制在60 70°C。加完丙二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保温1. 5小时。在60 70°C 先一次加甲酰胺IOOkg(彡99% )，10分钟内加完IOOkg丙二酸二甲酯(彡99% )，加完丙 二酸二甲酯后釜温保持65 70°C保温2小时。在-0. 05MPa真空条件下控制釜温彡65°C 蒸出900 1000L回收甲醇，在此过程逐步加水1000L溶解4，6-二羟基嘧啶钠盐，蒸完甲 醇后，冷却。保持釜温不超过40°C，加盐酸920kg( ^ 30% )，加完盐酸后使釜温冷至10°C 以下抽滤、洗涤、离心，在-0. 09士0. OlMPa真空条件下干燥，得4，6_二羟基嘧啶199kg，含量 98.3%,收率77.6%,外观淡黄色粉末。实施例5 9 按下述步骤、参数进行，其余与实施例1同。
权利要求
1.一种4，6_ 二羟基嘧啶的制备方法，其原料包括丙二酸酯、甲酰胺和碱金属醇化物， 包括如下步骤a.将有效量的丙二酸酯、甲酰胺与有效量的碱金属醇化物/溶剂悬浮液 混合，常压条件下反应；b.蒸馏回收所述溶剂，在所述蒸馏过程中加水溶解反应所得的4， 6_ 二羟基嘧啶钠盐；c.进行酸化，最终制得产品；其特征在于所述b步骤的蒸馏回收溶剂 过程是在负压条件下进行。
2.如权利要求1所述的4，6_二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于常压条 件下的反应温度为50 70°C，反应时间为1 2小时；所述蒸馏回收溶剂的压力 为-0. 03Mpa -0. IMpa，所述蒸馏回收溶剂是蒸馏至釜内溶剂质量百分含量< 45% ；
3.如权利要求1或2所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于其中所述丙二 酸酯、甲酰胺与有效量的碱金属醇化物/溶剂悬浮液混合是先将甲酰胺加入至碱金属醇化 物/溶剂悬浮液混合后再加入丙二酸酯混合。
4.如权利要求1、2或3所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述a步骤 加料反应后再分批加料进行反应，其中前一批加入的丙二酸酯和甲酰胺的量多于下一批在 反应体系中加入的丙二酸酯和甲酰胺的量，分批加料反应完成后再进行b步骤。
5.如权利要求4所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于在所述a步骤之后 所述分批加料之前，进行低温保温反应或/和在负压条件下蒸馏出溶剂，使剩余的碱金属 醇化物与溶剂的质量比为1 0. 7 1. 3。
6.如权利要求5所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述低温保温反应 是在温度为30 40°C下，保温反应0. 5 3小时。
7.如权利要求2或3所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述a步骤加 料反应之后先进行低温保温反应，再进行b步骤。
8.如权利要求4或5所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述a步骤之 后的分批加料反应后先进行低温保温反应，再进行b步骤。
9.如权利要求2、3或4所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述碱金属 醇化物与溶剂质量比为1 0. 7 1. 3。
10.如权利要求2、3或4所述的4，6_二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述碱金 属醇化物与溶剂质量比为1 0. 8 1. 2。
11.如权利要求10所述的4，6_二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述碱金属醇 化物与溶剂质量比为1 1;所述丙二酸酯甲酰胺碱金属醇化物摩尔比为1 2 4 3 5。
12.如权利要求1或2所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述蒸馏溶 剂采用的压力为-O. 04Mpa -0. 06MPa。
13.如权利要求12所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述酸化用的酸 为盐酸。
14.如权利要求13所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述加酸后还包 括干燥步骤，干燥处理采用真空干燥处理方式，其真空度为0 -0. IMpa0
15.如权利要求1 6任一项所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于所述 加料时温度控制在60 70°C ；反应温度为60 70°C。
16.如权利要求2所述的4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于a.将整个反应总用量2/3的丙二酸二甲酯、甲酰胺与有效量的甲醇钠/甲醇悬浮液混 合，加料温度为60 70°C，保持常压条件，控制反应温度60 70°C，保温反应1 2小时； 其中，甲醇钠与甲醇质量比为1 0. 7 1. 3 ；丙二酸二甲酯甲酰胺甲醇钠=1 2 4 3 5，以摩尔比计；将温度降低到30 40°C，保温反应0.5 3小时；或/和在-0. 03 -0. IMpa的负压条 件下控制釜温在彡65°C，蒸馏出甲醇，使剩余的甲醇钠与甲醇的质量比为1 0.7 1.3;第二批加料在反应体系中再次加入反应总用量1/3的丙二酸二甲酯和甲酰胺，保持 常压条件，控制温度在50 70°C，反应1 2小时；反应后低温保温将温度降低到30 40°C，保温0. 5 3小时；b.在-0.03 -0. IMpa的负压条件下控制釜温在彡65°C蒸馏回收甲醇，至釜内物料甲 醇质量百分含量< 45% ；在此蒸馏甲醇过程中逐步加水溶解反应所得的4，6_ 二羟基嘧啶 钠盐；c.用盐酸进行酸化，进行包括冷却、离心、干燥步骤，最终制得4，6_二羟基嘧啶；其中 干燥是真空干燥，真空度为0 -0. IMpa0
全文摘要
一种4，6-二羟基嘧啶的制备方法，其原料包括丙二酸酯、甲酰胺和碱金属醇化物，包括如下步骤a.将有效量的丙二酸酯、甲酰胺与有效量的碱金属醇化物/溶剂悬浮液混合，保持常压条件，控制温度在50～90℃，保温反应1～2小时；b.在负压条件下控制釜温在≤65℃，蒸馏溶剂至反应体系中溶剂质量百分含量≤45％；在此蒸馏溶剂过程中逐步加水溶解反应所得的4，6-二羟基嘧啶钠盐；c.进行酸化，最终制得4，6-二羟基嘧啶。本发明制备工艺简便易行、易于工业化，同时可得到高收率、高品质的4，6-二羟基嘧啶产物，其收率可达到86％以上，4，6-二羟基嘧啶主含量可高达99％以上。
文档编号C07D239/54GK102115463SQ20101004201
公开日2011年7月6日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者叶义文, 唐玉平, 苏培炳, 苏定邦, 陈富荣, 龙晓钦 申请人:重庆紫光化工股份有限公司