专利名称：一种三氮唑类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备方法，尤其涉及一种三氮唑类化合物及其制备方法。
背景技术：
1，2，3-三氮唑化合物具有广谱、高效的杀菌活性，它能选择性地抑制肿瘤细胞而发挥抗癌作用，且具有抗癌作用显著、选择性高、不良反应小等优点；此外，还具有十分良好的杀虫、除草及植物生长调节活性。1，2，3-三氮唑化合物主要通过叠氮化物与炔烃的1，3偶极环加成反应来合成。近年来，以Cu/Cu(II)或CuI为催化剂，以乙酸烯丙酯衍生物、叠氮化钠和取代的芳炔为原料多组分一锅法合成1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物的方法已见报道，这些方法具有操作繁锁(Cu/Cu(II)混合催化剂或需要加碱，如三乙胺)、反应时间长等缺点，本发明公开了一种新合成方法，即以廉价的氰化亚铜或溴化亚铜或氯化亚铜作为催化剂，以乙酸烯丙酯衍生物、叠氮化钠和取代的芳炔为原料一锅法合成新型1，4-二取代-1，2，3-三氮唑和双三氮唑化合物，该方法具有操作简单、不需要碱和反应快的优点。
参考文献 [1]Sharghi，H.；Khalifeh，R.；Doroodmanda，M.M.Adv.Synth.Catal.2009，351，207-218. [2]Feldman，A.K.；Colasson，B.；Fokin V.V.Org.Lett.，2004，6，3897-3899. [3]Meng，J.C.；Fokin，V.V.；Finn，M.G.Tetrahedron Letters，2005，46，4543-4546. [4]Huigens，R.W.；Rogers，S.A.；Steinhauer，A.T.；Melander C.Org.Biomol.Chem.，2009，7，794-802.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种三氮唑类化合物及其制备方法。
三氮唑类化合物化学结构式为
其中R1＝-COOMe，-COOEt，-COOn-Bu，-COOt-Bu，-CN；R2＝H，Ph；R3＝H，-OMe，-CH2CH3，-CH3，-Cl；X＝C，N；Y＝C，N；
其中R1＝-CN，-COCH3.。
一种三氮唑类化合物的制备方法是将0.05-0.1毫摩尔催化剂、1-2毫摩尔乙酸烯丙酯衍生物、1-2毫摩尔叠氮化钠和1-2毫摩尔取代的芳炔加入1.5-5毫升水中，在70-80℃下反应4-24小时。
所述的催化剂为氰化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。
另一种三氮唑类化合物的制备方法是将0.05-0.1毫摩尔催化剂、1-2毫摩尔乙酸烯丙酯衍生物、2-4毫摩尔叠氮化钠和2-4毫摩尔取代的芳炔加入1.5-5毫升水中，在70-80℃下反应4-24小时。
所述的催化剂为氰化亚铜。
本发明与已有的方法相比，具有的有益效果 1)用多组分一锅法合成新型1，4-二取代-1，2，3-三氮唑和双三氮唑化合物； 2)以廉价的氰化亚铜或溴化亚铜或氯化亚铜作为催化剂； 3)反应操作简便。
具体实施例方式 本发明的反应式为
其中R1＝-COOMe，-COOEt，-COOn-Bu，-COOt-Bu，-CN；R2＝H，Ph；R3＝H，-OMe，-CH2CH3，-CH3，-Cl；X＝C，N；Y＝C，N；Z＝CN，Br，Cl；
其中R1＝-CN，-COCH3；X＝Br，Cl； 以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容 实施例12-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 在一支10毫升单口瓶中将1毫摩尔2-乙酰氧基甲基丙烯酸乙酯与1毫摩尔对甲氧基苯乙炔，1毫摩尔叠氮化钠，0.05毫摩尔氰化亚铜加入水1.5毫升混合均匀。在70摄氏度油浴加热下反应4小时，自然冷却至室温，反应混合物用7毫升水稀释，用20毫升乙酸乙酯溶解后，置入分液漏斗中，分出有机相，用无水硫酸钾干燥2小时后，浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得2-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯137毫克，收率为95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.74(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.75(s，1H)，5.24(s，2H)，4.25(q，J＝14.0，7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.0，159.6，147.7，135.1，129.3，126.9，123.2，119.5，114.2，61.4，55.2，50.5，14.0； IR 2982，1716，1499，1249，1075，1029，838cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+288.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H17N3O3[M+Na]+310.1162，found310.1154. 实施例22-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 在一支10毫升单口瓶中将2毫摩尔2-乙酰氧基甲基丙烯酸乙酯与2毫摩尔对甲氧基苯乙炔，2毫摩尔叠氮化钠，1毫摩尔氰化亚铜加入水5毫升混合均匀。在80摄氏度油浴加热下反应24小时，自然冷却至室温，反应混合物用7毫升水稀释，用20毫升乙酸乙酯溶解后，置入分液漏斗中，分出有机相，用无水硫酸钾干燥2小时后，浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得2-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯275毫克，收率为95％实施例32-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以溴化亚铜为催化剂，得到产物，收率为86％。
实施例4 2-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以氯化亚铜为催化剂，得到产物，收率为78％。
实施例52-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸甲酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-乙酰氧基甲基丙烯酸甲酯为原料，得到产物，收率为71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.77(s，1H)，5.25(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.6，159.6，147.8，134.8，129.7，127.0，123.2，119.5，114.2，55.3，52.4，50.5； IR 2953，1720，1499，1249，1075，1030，837cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+274.1，[M+Na]+296.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H15N3O3[M+Na]+296.1006，found296.1006. 实施例62-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸正丁酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-乙酰氧基甲基丙烯酸正丁酯为原料，得到产物，收率为68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.76(s，1H)，5.24(s，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.68-1.62(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.1，159.6，147.8，135.1，129.3，126.9，123.2，119.5，114.2，65.3，55.3，50.5，30.5，19.1，13.6； IR 2960，1716，1499，1249，1074，1031，837cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+316.2，[M+Na]+338.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H21N3O3[M+Na]+338.1475，found338.1475. 实施例72-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸叔丁酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-乙酰氧基甲基丙烯酸叔丁酯为原料，得到产物，收率为59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.35(s，1H)，5.64(s，1H)，5.21(s，2H)，3.84(s，3H)，1.48(s，9H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.2，159.6，147.7，136.4，128.3，126.9，123.2，119.4，114.2，82.1，55.3，50.6，27.9； IR 2973，1708，1500，1249，1153cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+316.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H21N3O3[M+Na]+338.1475，found338.1475. 实施例8(Z)-1-苯基-2-((4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-乙酰氧基苯基甲基丙烯酸乙酯为原料，得到产物，收率为73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.42(m，3H)，6.95((d，J＝8.8Hz，2H)，5.41(s，2H)，4.30(q，J＝14.0，7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.6，159.2，147.2，145.5，133.6，129.8，129.7，128.8，126.9，123.3，119.8，114.1，61.5，55.2，46.7，14.1； IR 2981，1708，1498，1250，1175，1030，837cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+364.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H21N3O3[M+Na]+386.1475，found386.1487. 实施例9(Z)-1-苯基-2-((4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-乙酰氧基苯基甲基丙烯酸乙酯和苯乙炔为原料，得到产物，收率为48％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.70(d，J＝6.8Hz，2H)，7.47-7.32(m，6H)，5.43(s，2H)，4.30(q，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.7，147.5，145.7，133.7，130.7，129.9，129.8，128.9，128.7，128.1，125.7，125.4，120.7，61.6，46.9，14.2； IRv 2981，1708，1448，1253，1100，1044，764，695cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+334.2，[M+Na]+356.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H19N3O2[M+Na]+356.1369，found356.1365. 实施例102-((4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以苯乙炔为原料，得到产物，收率为73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，3H)，7.44-7.31(m，6H)，6.46(s，1H)，5.77(s，1H)，5.26(s，2H)，4.25(q，J＝14.4，7.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.0，147.6，135.0，130.5，129.4，128.8，128.1，125.7，120.3，61.5，50.6，14.1； IR 2983，1716，1465，1181，1025，766，695cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+257.8； HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H15N3O2[M+Na]+280.1056 found280.1049. 实施例112-((4-(4-乙基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以对乙基苯乙炔为原料，得到产物，收率为63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.75(s，1H)，5.25(s，2H)，4.25(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，2.67(q，J＝15.2，8.0Hz，2H)，1.33-1.23(m，6H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，147.9，144.3，135.1，129.2，128.2，127.8，125.6，119.9，61.4，50.5，28.6，15.4，14.0； IR 2966，1716，1411，1180，1023，819cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+286.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H19N3O2[M+Na]+308.1369 found308.1361. 实施例12 2-((4-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以3-氯苯乙炔为原料，得到产物，收率为84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)，6.47(s，1H)，5.81(s，1H)，5.26(s，2H)，4.25(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，146.5，134.8，134.7，132.2，130.1，129.7，128.1，125.7，123.7，120.8，61.5，50.7，14.0； IR 2982，1713，1452，1182，1024，787，686cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+292.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H14ClN3O2[M+Na]+314.066 found314.0661. 实施例132-((4-(4-甲基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以对甲基苯乙炔为原料，得到产物，收率为66％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.44(s，1H)，5.74(s，1H)，5.24(s，2H)，4.24(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，137.9，135.0，129.4，129.3，127.6，125.5，119.9，61.4，50.5，21.2，14.0；IR v 2982，1716，1460，1180，1023，819cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+272.1，[M+Na]+294.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H17N3O2[M+Na]+294.1213 found294.1207. 实施例142-((4-(2-吡啶基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-吡啶乙炔为原料，得到产物，收率为85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66-8.63(m，1H)，8.21(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.42(s，1H)，5.48(s，1H)，5.38(s，2H)，4.25(q，J＝14.4，6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，149.6，149.5，148.3，136.7，135.3，127.8，123.1，120.6，61.2，50.2，14.1；IR v 2982，1717，1445，1148，1001，790cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+259.1，[M+Na]+281.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H14N4O2[M+Na]+281.1009 found281.1000. 实施例152-((4-(3-吡啶基)-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯酸乙酯的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以3-吡啶乙炔为原料，得到产物，收率为79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.94(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.44(s，1H)，5.52(s，1H)，5.37(s，2H)，4.25(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，149.5，147.2，145.2，135.1，133.1，131.5，128.0，126.3，123.7，61.2，55.2，14.1； IR 2983，1717，1426，1303，1084，811，709cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+259.1，[M+Na]+281.1； HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H14N4O2[M+Na]+281.1009 found281.1012. 实施例162-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-异丙腈的合成 在一支10毫升单口瓶中将1毫摩尔2-腈基乙酸丙烯酯与2毫摩尔对甲氧基苯乙炔，2毫摩尔叠氮化钠，0.05毫摩尔氰化亚铜加入水1.5毫升混合均匀。在70摄氏度油浴加热下反应4小时，自然冷却至室温，反应混合物用7毫升水稀释，用20毫升乙酸乙酯溶解后，置入分液漏斗中，分出有机相，用无水硫酸钾干燥2小时后，浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到产物，收率为68％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(s，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，4H)，7.03(d，J＝8.8Hz，4H)，4.94-4.84(m，4H)，4.34-4.30(m，1H)，3.79(s，6H)； 13C NMR(100MHz，DMSO)δ159.3，146.7，126.8，123.1，121.5，117.9，114.6，55.4，48.0，33.9； IR 2255，2128，1655，1026，825cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+416.2，[M+Na]+438.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H21N7O2[M+Na]+438.1649，found438.1650. 实施例172-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-异丙腈的合成 在一支10毫升单口瓶中将2毫摩尔2-腈基乙酸丙烯酯与4毫摩尔对甲氧基苯乙炔，4毫摩尔叠氮化钠，0.1毫摩尔氰化亚铜加入水5毫升混合均匀。在80摄氏度油浴加热下反应24小时，自然冷却至室温，反应混合物用7毫升水稀释，用20毫升乙酸乙酯溶解后，置入分液漏斗中，分出有机相，用无水硫酸钾干燥2小时后，浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到产物，收率为68％。
实施例184-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-5-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑基)-戊-2-酮的合成 反应步骤同实施例15，所不同的是以1毫摩尔2-乙酰基乙酸丙烯酯为原料，得到产物，收率为62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，4H)，6.94(d，J＝8.8Hz，4H)，4.67-4.65(m，4H)，3.87-3.80(m，7H)，2.33(s，3H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.1，159.8，147.9，127.0，122.7，120.3，114.3，55.3，52.7，47.7，29.7； IR 2360，1716，1499，1249，1030cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+433.2，[M+Na]+455.2； HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H24N6O3[M+Na]+455.1802，found455.1813. 实施例192-((4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑基)甲基)丙烯腈的合成 反应步骤同实施例1，所不同的是以2-腈基乙酸丙烯酯和苯乙炔为原料，得到产物，收率为69％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，3H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，6.21(s，1H)，5.97(s，1H)，5.19(s，2H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.6，134.4，129.9，128.9，128.5，125.8，119.9，117.6，116.0，51.7； IR 2226，1464，1232，1078，768，694cm-1； MS(ESI)m/z[M+H]+211.0，[M+Na]+233.0； HRMS(ESI)m/z calcd.for C12H10N4[M+Na]+233.0798，found233.0794.
权利要求
1.一种三氮唑类化合物，其特征在于其化学结构式为
其中R1＝-COOMe，-COOEt，-COOn-Bu，-COOt-Bu，-CN；R2＝H，Ph；R3＝H，-OMe，-CH2CH3，-CH3，-Cl；X＝C，N；Y＝C，N；
其中R1＝-CN，-COCH3.。
2.一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于将0.05-0.1毫摩尔催化剂、1-2毫摩尔乙酸烯丙酯衍生物、1-2毫摩尔叠氮化钠和1-2毫摩尔取代的芳炔加入1.5-5毫升水中，在70-80℃下反应4-24小时。
3.根据权利要求2所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的催化剂为氰化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。
4.一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于将0.05-0.1毫摩尔催化剂、1-2毫摩尔乙酸烯丙酯衍生物、2-4毫摩尔叠氮化钠和2-4毫摩尔取代的芳炔加入1.5-5毫升水中，在70-80℃下反应4-24小时。
5.根据权利要求4所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的催化剂为氰化亚铜。
全文摘要
本发明公开了一种三氮唑类化合物及其制备方法。其化学结构式为其中R1＝-COOMe，-COOEt，-COOn-Bu，-COOt-Bu，-CN；R2＝H，Ph；R3＝H，-OMe，-CH2CH3，-CH3，-Cl；X＝C，N；Y＝C，N；其中R1＝-CN，-COCH3。以氰化亚铜或氯化亚铜或溴化亚铜作催化剂，以乙酸烯丙酯衍生物、叠氮化钠和取代的芳炔为原料一锅法合成新型三氮唑类及双三氮唑类化合物。本发明用多组分一锅法合成新型1，4-二取代-1，2，3-三氮唑和双三氮唑化合物；以廉价的氰化亚铜或溴化亚铜或氯化亚铜作为催化剂；反应操作简便。
文档编号C07D401/04GK101768125SQ20101004008
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者雷鸣, 宋汪泽, 王彦广 申请人:浙江大学