专利名称：一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法。
背景技术：
伏立康唑是氟康唑衍生物，属三唑类抗真菌剂，是一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的特点，该药是由美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。伏立康唑用作人类和动物的化学治疗剂，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它的分子式如式(I)所示，其合成必须要用到的重要中间体 5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶如式(II)所示。
权利要求
1.一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的制备方法，包括下列步骤1)向可选择地溶于溶剂中的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为2 4 1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应时间为10 M小时。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法的步骤1)中的反应控制在50°C 以下。
7.根据权利要求4的所述方法，其特征在于，所述方法中步骤幻包括将步骤1)所得的烯胺化产物先与甲酰胺混合后，然后滴加到含有碱的有机溶剂中。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂的温度控制在 50-55 O。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂为含有甲醇钠的甲醇溶液。
10.一种伏立康唑的制备方法，包括权利要求1-9任一项所述的制备中间体 5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的步骤，以及下列步骤3)将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶与三氯氧膦反应得到5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶；4)将5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶与NBS反应得到α位溴化的6-(1-溴乙基)_4_氯_5_氟嘧啶；5)将α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1- ，4-二氟苯基)-2-(1Η-1， 2,4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。
全文摘要
本发明公开了一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法，包括下列步骤1)向可选择地溶于溶剂中的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯通入氨气，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶；然后将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶用三氯氧膦将其羟基氯代，氯代产物用NBS将嘧啶环的乙基的α位溴化，得到的溴化产物与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。本发明方法的整个过程反应试剂便宜易得，反应条件温和易控制，特别适合于工业化生产。
文档编号C07D403/06GK102190628SQ20101011835
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者何明炬, 张群辉, 欧文华, 潘仙华 申请人:浙江海翔药业股份有限公司