专利名称：一种甘氨双唑钠的合成方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种肿瘤放射化疗增敏剂---甘氨双唑钠的合成方法。
背景技术：
甘氨双唑钠为肿瘤放射和化疗增敏剂，属于硝基咪唑类的化合物，可将射线和化疗时对肿瘤乏氧细胞DNA损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射和化疗的敏感性，而甘氨双唑钠对有氧的正常细胞组一般损失较小。中国发明专利ZL89102182. 5公开了一种放化疗增敏剂一甲硝唑氨酸及其钙盐的制备方法，该法以氨三乙酸为起始原料，在吡啶存在下与醋酐反应，再与甲硝唑成酯，然后与碱土金属的氧化物成盐，尤其是钙、钠、钾盐。缺点是用到吡啶这样的有毒有气味又污染环境的缚酸剂。继而，中国发明专利ZL99116128. 9公开了以氨三乙酸为原料，用N，N- 二甲基甲酰氨(DMF)代替吡唳，仍用醋酐与之反应，再与甲硝唑成酯；用NaHCO3成甘氨双唑钠盐。然而总收率较低，仅为21. 2-28. 9%。应该注意的是以上两种方法不能排除一分子氨三乙酸与三分子甲硝唑反应生成氨三唑酯的可能性。上述两种方法反应式如下
权利要求
1. 一种肿瘤放射化疗增敏剂---甘氨双唑钠的合成方法。其反应路线如下
2. 一种甘氨双唑钠的合成工艺，具体操作步骤如下一、亚氨乙酸酐的制备-酯化(1)在3000ml的三颈瓶中依次加入266.2g(2mol)亚氨基二乙酸，220ml (2. 9mol)乙酰氯，238g(2. 9mol)无水乙酸钠及1600mlDMF，搅拌0. 5-2小时，直至搅拌大致均勻；(2)继续搅拌，油浴加热，使体系从内温30°C逐渐升高到50-80°C；(3)在50-80°C条件下反应5-9h；(4)停止搅拌及加热，加入456g甲硝唑；(5)搅拌，油浴加热，使体系内温升至40°C-60°C，反应2- ；(6)停止搅拌加热，将反应液倒入2000ml水中，调pH值3-4，-10°C冷冻，静置过夜，析出第一批亚氨双唑酯；(7)滤液再用2000ml水稀释，再在0-10°C冷冻，抽滤，得第二批亚氨双唑酯，二次共计 618. 6g，收率 70. 6% ；二、甘氨双唑钠的制备-缩合、成盐(1)在2000ml的三颈瓶中，依次加入438.2g (l.Omol)亚氨双唑酯，IOOml (1. Imol)氯乙酸，加入 IOOOmlTHF, 67g(l. Imo 1)醋酸钠；(2)继续搅拌，油浴加热，使体系从30°C升高到70-80°C；(3)在70-80°C条件下搅拌反应4-8小时，冷却至室温；(4)冰浴条件下，往体系中缓慢滴加49ml5.8% NaOH的乙醇溶液QOOml乙醇溶解 11. 6gNa0H)；(5)滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌M小时，已有少量白色固体析出；(6)停止搅拌，将溶液在室温下静置Mh，析出大量固体，抽滤得451.6g甘氨双唑钠盐， 收率80. 5%。三、甘氨双唑钠的精制将580g甘氨双唑钠粗品投入2000ml反应瓶中，加入800ml纯净水，200ml药用95%乙醇搅拌下加热至40-50°C，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性炭和适量ETDA钠，保温30分钟， 趁热过滤，滤液降温至5-10°C，搅拌下加入无水乙醇，冷至0-5°C，析出结晶，干燥白色结晶性粉末甘氨双唑(含3个结晶水464g)，收率80-86%。
全文摘要
本发明涉及医药化学领域。本发明公开了一种甘氨双唑钠的合成方法。本发明的合成方法以亚氨基二乙酸为起始原料，在DMF中与乙酰氯/无水乙酸钠反应，再与甲硝唑成亚氨双唑酯，然后和氯乙酸缩合成甘氨双唑酸，最后用40％氢氧化钠乙醇溶液成甘氨双唑钠盐三水化合物。本发明甘氨双唑钠的合成方法不用吡啶和醋酐，有利于环境保护，总收率达34.5％，适合工业化生产。
文档编号C07D233/92GK102190626SQ20101012374
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者程悦, 陈新 申请人:南京莱因医药科技有限公司