专利名称：N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
杂环化合物已是新农药发展的主流，而在杂环化合物中，又以含氮杂环为主。吡啶 类和嘧啶类化合物是近年来发展比较迅速的一类，许多商品化的杀虫、杀菌、除草剂属于该 类。例如，杜邦公司开发的超高效除草剂氯嘧磺隆用于大豆田除草，具有较高的杀灭能力； 德国巴斯夫公司开发的吡啶类杀菌剂啶酰菌胺是一种线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原 酶抑制剂，对孢子萌发具有很强的抑制能力。硫脲类化合物具有多种多样的生物活性。很多文献报道硫脲衍生物具有广泛生 物活性，应用于医药、农药领域。一些硫脲类化合物已经发展成为商品化的农药，如杀菌 剂托布津类(1)，在土壤中，甲基托布津代谢为多菌灵，其可能的杀菌效能是在真菌体内形 成的多菌灵起作用。已商品化硫脲类杀虫剂，Chl0rmethiur0n(2)，化学名为N，N-二甲 基-N' -(2-甲基-4-氯取代苯)硫脲，脱掉氮上甲基后其活性不会降低。但因为毒性太强 而被禁止使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并 提供其制备方法和应用，本发明提供的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物具有优 异的杀菌活性。本发明采用的技术方案如下一种如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物 式I中，队为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，R2为甲基、氢、甲氧基或
本发明还提供式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的制备方 法式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于 二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量 的3 5 %，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15 lOOmin (优选15 40min)，然 后静置冷却，抽滤，滤液中加入溶液C，所述溶液C为式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机 溶剂C中得到，室温搅拌反应7 10小时，反应结束后反应液分离处理得到N-取代吡啶酰 基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述有 机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷，优选乙腈；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合 物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1 1 1; 式II中，队为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，式IV中，R2为甲基、氢、 甲氧基或氯。所述反应的反应方程式如下 所述方法中，所述反应液分离处理方法为反应结束后，反应液静置5 15小 时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰 基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物。所述有机溶剂A的用量以式II所示的取代吡啶酰氯的物质的量计为1 3mL/ mmol，优选 2mL/mmol0所述二氯甲烷和聚乙二醇PEG600的总用量以NH4NCS的物质的量计为1 3mL/ mmol，优选 lmL/mmolo所述有机溶剂C的用量以式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量计为0. 5 lmL/mmol，优选 0. 5mL/mmol0较为具体的，所述式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的制备 方法按以下步骤进行式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于 二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量 的3 5%，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15 lOOmin，然后静置冷却，抽滤，滤液中加入式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C，室温搅拌反应7 10小时，反应结束后，反应液静置5 15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混 合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶 剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述式 II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为 1:1:1。本发明方法中，式II所示的取代吡啶酰氯类化合物可以按以下方法制备得到式 V所示的化合物与S0C12进行氯化反应得到式II所示的取代吡啶酰氯类化合物，这是本领 域技术人员公知的制备方法。 所述式IV所示的嘧啶胺类化合物按以下方法制备得到，这些方法本领域技术人 员均可通过现有文献获得(1)2-氨基-4-甲基嘧啶甲苯和CH30Na，在丙酮和甲酸乙酯的混合溶液中，在 20 30°C下搅拌30min，然后加入盐酸胍，将反应液加热到80°C，保温反应30min，然后蒸馏 除去甲苯和乙醇，直到温度上升到93°C时停止蒸馏，将反应液倒出，冷却后过滤，取滤饼即 为2-氨基-4-甲基嘧啶晶体。(2) 2-氨基-4-氯嘧啶和2-氨基-4-甲氧基嘧啶甲酸乙酯、乙酸乙酯和无水乙 醇的混合溶剂中，冰盐浴下加入甲醇钠，使温度控制在5-10度，加完后在10度下搅拌lh， 30度搅拌36小时，然后加入胍，滴加NaOH的水溶液，回流反应4小时，然后冷却至10度，过 滤，滤饼用水溶解(加热到50-60度)，用浓盐酸酸化至PH = 7-8，过滤，滤饼洗涤后干燥制
得羟基嘧啶胺。三氯氧磷和氯磺酸，冰盐浴下加入羟基嘧啶胺，室温搅拌后用电热套加热，先加热 到45度反应至有液体生成，然后加热至80-90度反应5h，冷却，倒入冰水中，冰盐浴冷却，机 械搅拌，用氨水调到PH = 8，过滤，滤饼冰水洗涤后用乙腈重结晶制得2-氨基-4-氯嘧啶。甲醇钠的甲醇溶液中加入4-氯-2-氨基嘧唳，回流反应3小时，趁热过滤，甲醇洗 涤后取滤液旋干，用20%的盐酸溶解，过滤除去不溶物，滤液在冷水冷却下用30% NaOH中 和至pH = 9，有固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤后烘干，甲苯重结晶得2-氨基-4-甲氧基 嘧啶。(3) 2-氨基嘧啶将乙醇钠的乙醇溶液、丙二酸二乙酯和盐酸胍加热搅拌回流4h 后，冷却过滤，滤饼用5%乙酸酸化调pH值为7后过滤，经水洗、干燥得中间体4，6_ 二羟 基-2-氨基嘧啶。中间体4，6- 二羟基-2-氨基嘧啶、二氯甲烷和三乙胺加热至回流，并滴 加三氯氧磷，滴加完毕后继续回流2h，反应结束后减压蒸馏分离回收溶剂，剩余物加入水 中，用10%氢氧化钠溶液调节pH为8，过滤并水洗至中性再过滤，取滤饼得中间体4，6_ 二 氯-2-氨基嘧啶。将中间体4，6_ 二氯-2-氨基嘧啶、锌粉、异丙醇、30%氢氧化钠溶液回流 6h后，蒸馏脱溶剂、趁热过滤，在滤液内加入固体氢氧化钠碱析lh，加入乙酸乙酯分出胶状 物，再加入盐酸调节PH至8，分出油状物，析出白色晶体、烘干即得到2-氨基嘧啶。
本发明所述的式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物可应用作 为杀菌剂，具体的，所述的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物可作为小麦赤霉病、 马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、黄瓜枯萎菌、或花生褐斑病的杀菌剂。更具体的，N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶 基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、 N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异 烟酰基硫脲可作为小麦赤霉病的杀菌剂，优选N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-甲氧基 嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰 基硫脲作为小麦赤霉病的杀菌剂。N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基_N_烟酰基硫脲、N_嘧啶基_N_2_氯 烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧 基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰 基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为马铃薯晚疫病的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧 啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、 N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶 基-N-异烟酰基硫脲作为马铃薯晚疫病的杀菌剂。N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基_N_烟酰基硫脲、N_嘧啶基_N_2_氯 烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基 嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基 硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为苹果轮纹病的杀菌剂，优选N-嘧啶基-N-烟 酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为苹果轮纹病的杀菌剂。N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基_N_烟酰基硫脲、N_嘧啶基_N_2_氯 烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧 基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰 基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为黄瓜枯萎菌的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧啶 基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟 酰基硫脲作为黄瓜枯萎菌的杀菌剂。N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基_N_2_氯烟酰基硫脲、N_嘧啶基_N_异 烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、 N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异 烟酰基硫脲可作为花生褐斑病的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶 基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基_N_异烟酰基 硫脲作为花生褐斑病的杀菌剂。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。制备如下原料烟酰氯1. 23g烟酸与10mL S0C12在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得烟酰氯盐酸盐。然后将烟酰氯 盐酸盐溶于20mL 二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小时。抽滤，滤 渣用10mL 二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得烟酰氯备用。异烟酰氯1. 23g异烟酸与10mL S0C12在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应 结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得异烟酰氯盐酸盐。然后将异烟酰氯盐酸 盐溶于20mL 二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小时。抽滤，滤渣用 10mL 二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得异烟酰氯备用。2-氯烟酰氯1.23g 2-氯烟酸与10mL S0C12在加热回流的条件下，进行氯化反 应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得2-氯烟酰氯盐酸盐。然后将 2-氯烟酰氯盐酸盐溶于20mL 二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小 时。抽滤，滤渣用10mL 二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得2-氯烟酰氯2-氨基-4-甲基嘧啶在冷却并搅拌下，向400g干燥甲苯中加入54gCH30Na，然后 保持温度在20 30°C之间，向体系中加入58g丙酮和78g甲酸乙酯的混合溶液，得到的稀 薄粘稠液体在20 30°C下搅拌30min，继续加入96g盐酸胍。该反应混合物很快分离成 两层。将反应液加热到80°C，保温反应30min，然后将甲苯和乙醇的混合液蒸出，直到温度 上升到93°C时停止蒸馏，将热的甲苯反应液倒出，冷却，析出晶体，过滤取滤饼即得到2-氨 基-4-甲基嘧啶晶体85g。2-氨基-4-氯嘧啶和2-氨基-4-甲氧基嘧啶500mL四口瓶，温度计，干燥管，机 械搅拌，所有磨口涂上真空酯，加入37g甲酸乙酯和44g乙酸乙酯，7g无水乙醇，冰盐浴冷 却至5度，慢慢加入32. 4g甲醇钠(13. 8gNa和150mL甲醇制得，无法充分旋干)，使温度控 制在5-10度，加完后在10度下搅拌lh，30度搅拌36小时(水浴槽控温，溶液变黄，一直有 很多固体，可能是甲醇钠)。(严格控制温度)加入40g胍，滴加0. 5gNaOH的42mL水溶液， 回流4小时(75-80度)，加热过程中溶液变清变红，冷却至10度，过滤(困难)，过滤出的 固体用50mL水溶解(加热到50-60度)，用浓盐酸酸化至PH = 7_8，静置时间长点，多测几 次PH，过滤的白色固体，在烧杯中用冰水搅拌洗涤，过滤，在60度烘箱中烘干，再抽真空干 燥制得羟基嘧啶胺。500mL四口瓶，温度计，回流管，干燥管，机械搅拌，加入40mL三氯氧磷，4mL氯磺 酸，冰盐浴冷却，加入20g羟基嘧啶胺，全成固体，撤去冰盐浴，室温搅拌(温度回升至室 温)，用电热套加热，先加热到45度反应一段时间，有液体生成，在80-90度反应5h (温度 不能超，会降低产率，颜色加深)，冷却，倒入400g冰水中，冰盐浴冷却，机械搅拌，用氨水调 到pH = 8，过滤，滤饼冰水洗涤，固体用乙腈直接做重结晶，不溶物抽真空干燥磨碎再用乙 腈重结晶，制得2-氨基-4-氯嘧啶16g。lOOmL圆底烧瓶中加入(理论19mL) 25mL甲醇，再加入2. 2gNa(38. 6X2. 4 = 92. 6mmol)制备甲醇钠溶液，冷却后一次性加入5g(38. 6mmo 1,129. 55g/mol)4_氯-2-氨 基嘧啶，回流3小时，趁热过滤，8mL甲醇洗涤两次，合并滤液旋干，用20%的盐酸溶解(约 24mL，尽量少用)，过滤除去不溶物，冷水冷却下用30% NaOH中和至pH = 9，固体析出，过 滤，3ml冷水洗涤，烘干，甲苯重结晶得黄色晶体2-氨基-4-甲氧基嘧啶4. 5g。2-氨基嘧啶将 200mL 乙醇钠溶液(1. 3mol/L)、28. 8g(0. 18mol，30. 3mL)丙二酸二乙酯和21. lg(0. 2mol)盐酸胍投入500mL带有搅拌和回流装置的四颈烧瓶中，加热搅拌 回流4h后，冷却过滤。固体产品用5%乙酸酸化后过滤，经水洗、干燥得中间体4，6_ 二羟 基-2-氨基嘧啶。在上述装置中增加250mL的滴液漏斗。将中间体4，6-二羟基-2-氨基 嘧啶、100mL 二氯甲烷和50mL三乙胺一起装入烧瓶内，在回流状态时，通过滴液漏斗在半小 时内慢慢滴加三氯氧磷31. 0g(0. 2mol, 18. 4mL)，继续回流2h。通过减压蒸馏分离回收溶 剂。将烧瓶内产物投入150mL水中，用10%氢氧化钠溶液调节pH为8，过滤并水洗至中性 再过滤，取滤饼得中间体4，6- 二氯-2-氨基嘧啶。将中间体4，6- 二氯-2-氨基嘧啶、锌粉 2. 6g(0. 04mol)、异丙醇80mL、30%氢氧化钠溶液60mL在77 80°C回流6h后蒸馏脱溶剂、 趁热过滤，以少量热水洗涤剩余物。在滤液内加入固体氢氧化钠碱析lh。加入乙酸乙酯分 出胶状物，再加入盐酸调节PH至8，分出油状物，析出白色晶体即2-氨基嘧啶，在40 50°C 烘干后称重为8. 2g。上述制备都可以多做几锅，制得原料用于下列实施例。实例1 :N_嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯lOmmol溶于20mL 二氯甲烷的溶液中加入溶 有0. 97g (lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入按照上述方法制得的 lOmmol 2-氨基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，滤饼用DMF 和水以体积比11混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率42. 3%，熔点 185-186°C ；1H NMR(DMS0_d6) 8 :7. 21-9. 06 (m，6H，Py and ph)，12. 26(s,1H，NH)，13. 36(s,1H，NH) ；IR/cnT1:3420(N_H)，3167(N_H)，1718 (C = 0)， 1554,1452 (Ar), 1263 (C = S) ；ESI-MS 258 ；Elemental analysis for CnH9N50S found C 50. 60，H 3. 48，N 27. 05 ；calcu. C, 50. 95 ；H, 3. 50 ；N, 27. 01.实例2 :N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯lOmmol溶于20mL 二氯甲烷的溶液中加入溶 有0. 97g (lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2_氨基-4-甲基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用 DMF和水以体积比1 :2混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率55. 83%，熔点 192-194°C ；1H NMR(DMS0_d6) 8 :2.43(s，3H，CH3)， 7. 22-9. 15(m，6H，Py and ph)，11. 88 (s，1H, NH)，13. 98 (s，1H, NH) IR/cnf1 :3417(N_H)， 3125 (N-H)，1703 (C = 0)，1550，1450 (Ar)，1261 (C = S) ；ESI-MS -.212 ；Elemental analysis for C12HnN50S found C 52. 64，H 4. 08，N25. 31 ；calcu. C，52. 73 ；H，4. 06 ；N，25. 62.实例3 :N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在2_氯烟酰氯lOmmol溶于20mL乙腈的溶液中加入 溶有0.97g(lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基嘧啶溶于10mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水 以体积比21混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率65. 87 %，熔点 190-191 "C ；1H 匪R(DMS0_d6) 8 7. 22-8. 98 (m,6H, Py-H and ArH, )，12. 34 (s，1H，NH)，13. 21 (s，1H，NH) ；IR/cnT1 :3425 (N_H)，3157 (N_H)， 1720 (C = 0), 1548,1450 (Ar), 1264 (C = S) ；ESI-MS 292 ；Elemental analysis for CUH8C1N50S found C 44. 95，H 2. 84，N 23. 76 ；calcu. C，44. 98 ；H，2. 75 ； ；N，23. 84.实例4 :N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯lOmmol溶于20mL四氢呋喃的溶液中加入 溶有0. 97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基嘧啶溶于5mL四氢呋喃的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以 体积比31混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率54. 13 %，熔点 194-195 "C ；1H NMR(DMS0_d6) 8 7. 31-8. 98 (m, 7H, Py-H and ArH, )，12. 15 (s，1H, NH)，13. 75 (s, 1H, NH) ；IR/cnT1 :3423 (N_H)，3166 (N_H)， 1714(C = 0)，1550，1452(Ar)，1264(C = S) ；ESI-MS 258 ；Elemental analysis for CnH9N50S found C 51. 01，H 3. 55，N 27. 15 ；calcu. C，50. 95 ；H，3. 50 ；N，27. 01.实例5 :N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯lOmmol溶于10mL 二氯甲烷的溶液中加入 溶有0. 97g(l(kimol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基-4-甲基嘧啶溶于5mL 二氯甲烷的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用 DMF和水以体积比1 1混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率45. 66%，熔点 203-204°C ；力 NMR(DMS0-d6) 8 :2. 40 (s，3H，CH3)， 7. 15-8. 86(m,6H,Py-H and Ar_H)，11. 92 (s，1H，NH)，13. 83 (s，1H，NH) ； IR/cnT1 :3424 (N_H)， 3159 (N-H)，1701 (C = 0)，1549，1450 (Ar)，1260 (C = S) ； ESI-MS -.212 ；Elemental analysis for C12HnN50S found C 52. 84，H4. 18，N 25. 55 ；calcu. C，52. 73 ；H，4. 06 ；N，25. 62. 实例6 :N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯lOmmol溶于30mL 二氯甲烷的溶液中加入溶 有0. 97g (lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基-4-甲氧基嘧啶溶于5mL无水乙腈溶液，室温搅拌7h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF 和水以体积比13混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率55. 15%，熔点 202-203°C ；1H NMR(DMS0_d6) 8 3. 94(s，3H，0CH3)， 7. 16-7. 41(m，6H，Py-H and Ar-H), 8. 13 (s, 1H, NH), 8. 14(s，lH，NH) ；IR/cnT1 3424 (N-H), 3159 (N-H)，1701 (C = 0)，1549，1450 (Ar)，1260 (C = S) ； ESI-MS 288 ；Elemental analysis for C12HnN502S found C 49. 79，H3. 95，N 24. 55 ；calcu. C 49. 82 ；H 3. 83 ；N 24. 21.实例7 :N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯lOmmol溶于20mL 二氯甲烷的溶液中加入溶 有0. 97g (lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基-4-氯嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF 和水以体积比11混合的混合溶剂重结晶得产物。
10
黄色固体，产率54. 38%，熔点 200-20rC ；力 NMR(DMS0-d6) 8 :7. 21-7. 66 (m，6H， Py-H and Ar-H) ,9. 08 (s, 1H, NH) ,9. 85 (s, 1H, NH) ；IR/cnT1 :3425 (N_H)，3149 (N_H)，1698 (C =0)，1550，1450 (Ar)，1261 (C = S) ； ESI-MS 292 ；Elemental analysis for CUH8C1N50S found C 52. 84，H 4. 18，N 25. 55 ；calcu. C44. 98，H 2. 75，N 23. 84.实例8 :N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯lOmmol溶于20mL 二氯甲烷的溶液中加入 溶有0. 97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2_氨基-4-甲氧基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用 DMF和水以体积比1 5混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率65. 21%，熔点 199-200°C ；1H NMR(DMS0_d6) 8 7. 15-8. 86 (m，5H， Py-H and Ar-H), 8. 75 (s, 1H, NH), 10. 33(s,lH,NH) ； IR/cnT1 :3434 (N_H)，3159 (N_H)，1700 (C =0)，1545，1450 (Ar)，1259 (C = S) ；ESI-MS 288 ；Elemental analysis for C12HnN50S found C 52. 84，H 4. 18，N 25. 55 ；calcu. C，52. 73 ；H，4. 06 ；N, 25. 62.实例9 :N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯lOmmol溶于20mL 二氯甲烷的溶液中加入 溶有0.97g(lOmmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9. 5mL， PEG-6000. 5mL)，搅拌回流lOOmin，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的lOmmol 2-氨基-4-氯嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF 和水以体积比11混合的混合溶剂重结晶得产物。黄色固体，产率49. 98%，熔点 206-207°C ；力 NMR(DMS0-d6) 8 :7. 15-8. 86 (m，6H， Py-H and Ar-H), 9. 73 (s, 1H, NH), 12. 17(s,lH,NH) ； IR/cnT1 :3436 (N_H)，3160 (N_H)，1708 (C =0)，1552，1450 (Ar)，1258 (C = S) ； ESI-MS 292 ；Elemental analysis for CUH8C1N50S found C 52. 84，H 4. 18，N 25. 55 ；calcu. C44. 98，H 2. 75，N 23. 84.化合物的杀菌活性测试采用菌体生长速率测定法(mycelium growth rate test)，将供试药剂在无菌条 件下稀释成一定倍数，然后各吸取lmL药液注入培养皿内，再分别加入9mL的LB培养基，摇 勻后制成50ug/mL含药平板，以添加lmL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器 沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24士 1°C恒温培养 箱内培养。72小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌 率，见下表1。表1.实施化合物的杀菌活性(50ppm，％抑制率)
权利要求
一种如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物式I中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。FDA0000022252360000011.tif
2.如权利要求1所述的如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的 制备方法，其特征在于所述的方法为式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲 烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3 5%，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15 lOOmin，然后静置冷却，抽滤，滤液中加 入溶液C，所述的溶液C为式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到，室温搅拌反 应7 10小时，反应结束后反应液分离处理得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍 生物产物；所述有机溶剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋 喃或二氯甲烷；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化 合物的物质的量之比为1:1:1; 式II中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，式IV中，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液分离处理方法为反应结束后，反 应液静置5 15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得 到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法为式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲 烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3 5%，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15 lOOmin，然后静置冷却，抽滤，滤液中加 入式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C，室温搅拌反应7 10小时， 反应结束后，反应液静置5 15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合 溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙 腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述式II所示的 取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1 1 1。
5.如权利要求1所述的如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物作 为杀菌剂的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶 基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为小麦赤霉病的杀菌剂的应用。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶 基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰 基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为马铃 薯晚疫病的杀菌剂的应用。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶 基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰 基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为苹果 轮纹病的杀菌剂的应用。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶 基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲 基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰 基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为黄瓜 枯萎菌的杀菌剂的应用。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶 基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫 脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶 基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为花生褐斑病的杀菌剂的应用。
全文摘要
本发明公开了一种N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并公开了其制备方法，以及N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物作为杀菌剂的应用。本发明提供一种新的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并提供其制备方法和应用，本发明提供的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物具有优异的杀菌活性。
文档编号C07D401/12GK101851229SQ201010198188
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者刘幸海, 翁建全, 谭成侠 申请人:浙江工业大学