专利名称：三氯蔗糖的合成方法
技术领域：
本发明属于合成方法领域，特别是三氯蔗糖的合成方法领域。
背景技术：
三氯蔗糖化学名称是4. 1’. 6 ’ -三氯-4. 1’. 6 ’ -三脱氧半乳蔗糖。早期的合成基本上采用全基团保护法，一般做法是先将蔗糖的4，1' ,6'位成苯甲酸酯，随后将其它羟基全部保护起来，接着将4，1' ,6'位酯取掉，进行上氯取代，最后将其它5个羟基取掉。这种做法虽然能得到三氯蔗糖，但收率很低，一般在17%附近，且用到昂贵的试剂如三苯基磷、 甲醇钠等，成本非常高不适合工业化生产。最近几年比较流行的做法是采用半基团保护法， 即先保护6位羟基，再上氯，最后取掉6-位的保护基，这种方法操作很简单，但是由于6-位羟基保护比较难做，而且6-位的羟基又是影响三氯蔗糖甜度的重要官能团，因此做好这一步非常关键。原先的做法是将最活泼的4位羟基用苯甲酰酐酯化保护，后采取结构重排将 4位羟基保护基转移到6位羟基，从而达到保护6位羟基的目的。且现有的蔗糖-6-酯反应采用原甲酸三乙酯进行酰化，反应浓度低、周期长且转化率不高，一般蔗糖-6-酯产物收率在65-75 %，杂质较多，不易纯化。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的缺陷，提供一种新的三氯蔗糖的合成方法。三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成；所述的酯化反应先将蔗糖加温到80 85度，溶解在3 5倍(与蔗糖相比的重量体积比，如无说明以下同)的N，N-二甲基甲酰胺中，降温到60 65度，加入 2. 5 5倍的环己烷作为反应介质以及75 90%重量比的二丁基氧化锡生成二丁基蔗糖螯合物，第一次回流脱水，共脱出含有N，N-二甲基甲酰胺的30 35%的液体(排除反应中产生的水，以促使反应向产物生成的方向移动)，然后降温到-5-0°C，缓慢加入40 60% 的醋酐，控制滴加过程中的温度在0度以下，加完后在0°C保温1小时，即得到蔗糖-6-乙酸酯(纯度>95%，示差检测)；向反应物中加入10%的水，静置分层，(上层为环乙烷醋酸锡溶液，下层为含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液；)分离上层液体，得到下层含有蔗糖-6-酯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，再向该溶液中加入2. 5倍的环己烷，于85 90度第二次回流脱水，脱水量为蔗糖的50% ；所述的氯化反应取上述含有蔗糖-6-酯的溶液，缓慢滴加到2. 5倍事先制备好的vissmer试剂中，滴加过程中控制温度在0度，滴加完成后， 分别在40-45°C、60-65°C、80-85°C各保温1. 5-3小时，产生4. 1，. 6，-三氯-6-酯蔗糖(经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯部分消失，4. 1’ .6’ -三氯-6-酯蔗糖部分出现。)，再升温到113-115°C保温回流2-4小时(经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯彻底消失，4. 1’.6’_三氯-6-酯蔗糖全部出现。)，缓慢降温到10°C附近，加碱中和至PH = 9 10. 5，真空蒸出 N，N- 二甲基甲酰胺(真空度彡0. 095mpa，水浴50_70°C )，加入6 8倍的水以及20-40% 重量比的氯化钠，12-20%重量比的活性炭，在70-90°C搅拌30分钟，过滤除去副产物，得母液；用4 20倍的乙酸丁酯分四次萃取母液中所含的4. 1’ . 6’ -三氯-6-酯蔗糖，合并有机相进行浓缩，再加入3倍的水、蔗糖量20-30%重量比的活性炭脱色；降至室温重结晶， 干燥后，得4，Γ ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯(收率70-80%，纯度98%，HPLC)，晶体明显(晶体为细针状)；三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应将上述得到的4，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯溶在1 4倍的甲醇中，加入与三氯蔗糖-6-乙酸酯3%重量比的三乙胺， 30-45°C保温反应3小时(薄层分析可见已经全部转化为三氯蔗糖)，反应结束后，加入蔗糖量10%重量比的活性炭进行脱色处理，然后将母液蒸除到一半体积时，快速加入醋酸丁酯 30ml，如此反复3 5次直至出现结晶，降温到20-25°C，过滤、干燥，得纯品三氯蔗糖晶体， 纯度HPLC 彡99% ；收率45%。与现有技术相比，本发明的有益效果是成功地解决了 6-位羟基保护的问题，即用二丁基氧化锡选择性保护靠近6-位羟基的其它官能团，待6-位羟基成酯后，再将二丁基氧化锡取回。该方法巧妙，同时二丁基氧化锡回收几乎没有损失，大幅度地降低成本。在氯化过程中采用三光气得到的三氯-6-酯收率高，一般收率可到60 %，纯度在98 %以上，最后的脱除6-位酯采用国内领先的酯交换反应，结晶温和，成品颜色雪白，一般纯度在99 %以上，收率35-40% ο反应式如下酯化反应式氯化反应式
OAc
OH
BTC
O OH
OH
DMF
蔗糖-6-乙酸酯
yOAc __ Cl
碱—
三氯庶糖-6·乙酸酯
4
权利要求
1.三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成；所述的酯化反应先将蔗糖加温到80 85度，溶解在3 5倍的N，N- 二甲基甲酰胺中，降温到60 65度，加入2. 5 5倍的环己烷作为反应介质以及75 90% 重量比的二丁基氧化锡生成二丁基蔗糖螯合物，第一次回流脱水，然后降温到-5-0°C，缓慢加入40 60%的醋酐，控制滴加过程中的温度在0度以下，加完后在0°C保温1小时，即得到蔗糖-6-乙酸酯；向反应物中加入10%的水，静置分层，分离上层液体，得到下层含有蔗糖-6-酯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，再向该溶液中加入2. 5倍的环己烷，于85 90度第二次回流脱水；所述的氯化反应取上述含有蔗糖-6-酯的溶液，缓慢滴加到2. 5倍事先制备好的vissmer试剂中，滴加过程中控制温度在0度，滴加完成后，分别在40-45°C、60-65°C、 80-85°C各保温1.5-3小时，产生4. 1，.6，-三氯-6-酯蔗糖，再升温到113_115°C保温回流2-4小时，缓慢降温到10°C附近，加碱中和至PH = 9 10. 5，真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺，加入6 8倍的水以及20-40%重量比的氯化钠，12-20%重量比的活性炭，在70-90°C 搅拌30分钟，过滤除去副产物，得母液；用4 20倍的乙酸丁酯分四次萃取母液中所含的 4. 1’. 6’ -三氯-6-酯蔗糖，合并有机相进行浓缩，再加入3倍的水、蔗糖量20-30%重量比的活性炭脱色；降至室温重结晶，干燥后，得4，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；所述的三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应将上述得到的4，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯溶在1 4 倍的甲醇中，加入与三氯蔗糖-6-乙酸酯3%重量比的三乙胺，30-45°C保温反应3小时，反应结束后，加入蔗糖量10%重量比的活性炭进行脱色处理，然后将母液蒸除到一半体积时， 快速加入醋酸丁酯30ml，如此反复3 5次直至出现结晶，降温到20-25°C，过滤、干燥，得纯品三氯蔗糖晶体。
2.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反应中的真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺的条件是真空度彡0. 095mpa，水浴50_70°C。
3.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反应中的第一次回流脱水，共脱出含有N，N-二甲基甲酰胺的30 35%的液体。
4.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反应中的第二次回流脱水，脱水量为蔗糖的50%。
5.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的氯化反应中的 vissmer试剂制法是在充氮保护下，加搅拌、滴液漏斗、温度计的密闭容器内，加入无水环己烷及其0. 4 0. 5体积重量比的固体光气，搅拌降温到0-3 °C，再加0. 3体积比的N，N- 二甲基甲酰胺，温度控制在0-5 °C。
全文摘要
本发明属于合成方法领域，特别是三氯蔗糖的合成方法领域。三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成。本发明成功地解决了6-位羟基保护的问题，即用二丁基氧化锡选择性保护靠近6-位羟基的其它官能团，待6-位羟基成酯后，再将二丁基氧化锡取回。该方法巧妙，同时二丁基氧化锡回收几乎没有损失，大幅度地降低成本。最后的脱除6-位酯采用国内领先的酯交换反应，结晶温和，成品颜色雪白，一般纯度在99％以上，收率35-40％。
文档编号C07H5/02GK102167712SQ20101060529
公开日2011年8月31日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者李罡 申请人:李罡