专利名称：2-甲基硫代丙酸s-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的制备和结晶的制作方法
2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的制备和结晶本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙酸 S-[2-[l-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。在第一方面，本发明提供一种用于制备式(I)化合物的方法
权利要求
1.一种用于制备式(I)化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中酰化用至少0.IOM的还原剂进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述还原剂是膦，次亚膦酸酯，亚膦酸酯或亚磷酸酯。
4.根据权利要求1至3中任何一项的方法，所述方法还包括用氧化剂氧化过量的还原剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氧化剂是Oxone 或过氧化氢，最优选所述氧化剂是过氧化氢。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的方法，其中所述还原剂是膦。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的方法，其中所述还原剂是三苯膦。
8.根据权利要求1至6中任何一项所述的方法，所述方法还包括在有机溶剂存在下， 用水/醇混合物从式(I)化合物萃取氧化膦，次膦酸酯，膦酸酯或磷酸酯。
9.根据权利要求6或7所述的方法，所述方法还包括在有机溶剂存在下，用水/醇混合物从式(I)化合物萃取氧化膦，更优选氧化三苯膦。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的方法，所述方法还包括使式(I)化合物从作为溶剂的水混溶性溶剂和作为抗溶剂的水中结晶。
11.根据10所述的方法，其中所述水混溶性溶剂是丙酮、乙醇、异丙醇、丙醇或其混合物，最优选乙醇。
12.根据权利要求1至9中任何一项所述的方法，所述方法还包括从非极性溶剂，优选己烷、环己烷、庚烷、戊烷中结晶，最优选从庚烷中结晶。
13.根据权利要求1至9中任何一项所述的方法，所述方法还包括下列步骤a)在40°C至70°C的温度，形成式(I)化合物在丙酮，乙醇，异丙醇或丙醇中的溶液；b)将所述溶液冷却直到过饱和，优选冷却至室温；c)加入式⑴化合物的晶种；d)任选地，陈化悬浮液，优选陈化至少10分钟，最优选60分钟；e)在搅拌的同时加入水，直到得到所需要的溶剂/水比率，更优选乙醇水是 7 3(m/m)；f)任选地，进一步搅拌结晶混合物；g)冷却结晶混合物至低于OV的温度，更优选0 V至-20 V之间的温度，最优选至-10°C，以进行式(I)化合物从其溶液中的结晶和沉淀，h)将晶体式(I)化合物与所述混合物的液体成分分离，优选过滤出晶体式(I)化合物。
14.一种用于制备晶体式(I)化合物2-甲基硫代丙酸S-[2-[l-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法，所述方法包括a)在40°C至70°C的温度，形成式(I)化合物在丙酮，乙醇，异丙醇或丙醇中的溶液；b)将所述溶液冷却直到过饱和，优选冷却至室温；c)加入式⑴化合物的晶种；d)任选地，陈化悬浮液，优选陈化至少10分钟，最优选60分钟；e)在搅拌的同时加入水，直到得到所需要的溶剂/水比率，更优选乙醇水是 7 3(m/m)；f)任选地，进一步搅拌结晶混合物；g)冷却结晶混合物至低于0°c的温度，更优选0°C至-20°c之间的温度，最优选至-10°C，以进行式(I)化合物从其溶液中的结晶和沉淀，h)将晶体式(I)化合物与所述混合物的液体成分分离，优选过滤出晶体式(I)化合物。
15.由包括以下步骤的方法制备的2-甲基硫代丙酸S-[2-[l-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯晶体形式a)在40°C至70°C的温度，形成式(I)化合物在丙酮，乙醇，异丙醇或丙醇中的溶液；b)将所述溶液冷却直到过饱和，优选冷却至室温；c)加入式⑴化合物的晶种；d)任选地，陈化悬浮液，优选陈化至少10分钟，最优选60分钟；e)在搅拌的同时加入水，直到得到所需要的溶剂/水比率，更优选乙醇水是 7 3(m/m)；f)任选地，进一步搅拌结晶混合物；g)冷却结晶混合物至低于0°c的温度，更优选0°C至-20°c之间的温度，最优选至-10°C，以进行式(I)化合物从其溶液中的结晶和沉淀，h)将晶体式(I)化合物与所述混合物的液体成分分离，优选过滤出晶体式(I)化合物。
16.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。
文档编号C07C327/30GK102471254SQ201080029533
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月28日 优先权日2009年7月1日
发明者丹尼斯·A·史密斯, 乌尔苏拉·霍夫曼, 德克兰·科斯特洛, 托马斯·麦卡锡, 杰拉德·约翰·哈尼特, 皮尔敏·希德伯, 莱因哈德·伦兹, 蒂莫西·史密斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司