咪唑衍生物和它们作为细胞周期蛋白依赖性激酶调节剂的应用的制作方法

专利名称：咪唑衍生物和它们作为细胞周期蛋白依赖性激酶调节剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)激酶的化合物，所述化合物在治疗或预防由所述激酶介导的疾病状态或病症中的应用，包含所述化合物的药物组合物、它们的制备方法和新的化学中间体。
背景技术：
蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族，其负责控制细胞内的多种信号转导过程(Hardie, G.和 Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I and II,Academic Press, San Diego, CA)。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分成不同的家族。已经鉴定出通常对应于各个激酶家族的序列基兀(例如 Hanks, S. K. , Hunter, T. , FASEB J. ,9 :576-596 (1995) ;Knighton 等人，Science, 253 :407-414(1991) ；Hiles 等人，Cell, 70 :419-429(1992) ；Kunz 等人，Cell,73 :585-596 (1993) ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，13 :2352-2361 (1994))。蛋白激酶可根据其调节机制来表征。这些机制包括例如自身磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂类相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个的蛋白激酶可能通过多于一个的机制调节。激酶通过将磷酸基团添加至靶蛋白而调节多种不同的细胞过程，其包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它的信号传导过程。这些磷酸化事件起着能够调节或调控靶蛋白生物功能的分子0N/0FF开关的作用。响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生靶蛋白磷酸化作用。该类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-I (IL-I)和肿瘤坏死因子-a (TNF- α ))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)和细胞周期蛋白D1_D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为G1、S、G2和M的一系列连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于CDK和多组称为细胞周期蛋白的其相关蛋白伙伴的空间和时间上的调控。CDK是同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的多种多肽的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是以包含大约100个氨基酸的同源区为特征的一族蛋白质，该同源区被称为“细胞周期蛋白盒”，其用于结合特异性CDK伙伴蛋白质和定义对其的选择性。各种CDK和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活化水平的调节导致一系列CDK/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中CDK具有酶活性。这些复合物的 形成控制通过离散的细胞周期关卡，由此使细胞分裂的过程能够继续。未能满足给定细胞周期关卡的必要的生物化学标准，即未能形成所需的CDK/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期受阻和/或细胞凋亡。如癌症中所显示的异常的细胞增殖常可归因于正确的细胞周期控制的丧失。因此，抑制CDK酶活性提供了一种使异常分裂细胞的分裂受阻和/或被杀死的手段。CDK多样性和CDK复合物以及它们在介导细胞周期中的决定性作用，提供了基于所确定的生物化学理论来选择的广谱的潜在治疗靶标。从细胞周期的Gl期到S期的进程主要由⑶K2、⑶K3、⑶K4和⑶K6通过与D和E型细胞周期蛋白成员结合而调节。CDK4和6的复合物中的D型细胞周期蛋白显示是从Gl到S期转换的关键，其中CDK2/细胞周期蛋白E复合物也起了关键的作用。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要CDK2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂和触发它的G2到M期的转换，两者均受到CDKl (也被称为cdc2)及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在Gl期间，视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)和相关的口袋蛋白如pl30是⑶K (2、4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。部分地通过Rb和pl30被CDK (4/6)/细胞周期蛋白-D与CDK2/细胞周期蛋白E的复合物高度磷酸化并因而失活而促进通过Gl的进程。Rb和pl30的高度磷酸化造成转录因子如E2F的释放，并因此导致通过Gl和进入S期的进程所必需的基因如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进CDK2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化而放大或维持E2F水平。CDK3在细胞周期中的确切作用并不清楚。目前为止还没有相关细胞周期蛋白伙伴被鉴定，但是⑶K3的显性失活形式使细胞在Gl期延迟，因此提示⑶K3具有调节G1/S转换的作用。细胞周期中Gl-S期的进程需要与激活亚基D-型细胞周期蛋白、D1、D2和D3复合的CDK4或高度同源的CDK6磷酸化视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白。Rb的高度磷酸化降低其抑制经由E2F家族的转录因子的基因转录的能力，并因此可以合成若干基因，其蛋白质产物为DNA复制所需。之后由CDK2酶复合体的磷酸化也需要在CDK4和6特异位点进行的Rb磷酸化。因此，对于CDK4或CDK6而言的催化活性控制Gl-S转换的关键关卡，以及细胞分裂的定向(commitment)。而且，D-细胞周期蛋白还与p21和p27 (⑶K2复合物的细胞抑制剂)结合，以使这些蛋白质不与它们的标靶结合，进一步激活CDK2的激酶活性。
然而，并非所有CDK家族成员均仅参与细胞周期控制。虽然大多数CDK参与细胞周期的调节，但有证据表明某些CDK家族成员参与了其它生物化学过程。以CDK5为例，它是神经元正确发育所必需的，而且也参与了几种神经元蛋白质如Tau、NUDE-1、突触蛋白I、DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA复合物的磷酸化作用。神经元CDK5通常通过与p35/p39蛋白质结合而活化。然而，⑶K5活性可通过结合p25即p35的截短形式而失调节。p35到P25的转化和随后CDK5活性的失调节可由局部缺血、兴奋性中毒和β-淀粉样肽诱发。因而，Ρ25已经牵涉到神经变性疾病如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗的靶点受到关注。⑶Κ7是具有cdc2CAK活性并结合至细胞周期蛋白H的核蛋白。⑶K7已被鉴定为TFIIH转录复合物的成分，该复合物具有RNA聚合酶II的C-末端结构域(CTD)活性。这与经由Tat介导的生物化学通路的HIV-I转录的调节有关。⑶K8结合细胞周期蛋白C并参与了 RNA聚合酶II的CTD的磷酸化。类似地，⑶K9/细胞周期蛋白-Tl复合物(P-TEFb复合物)参与了 RNA聚合酶II的延伸控制。HIV-I基因组通过病毒反式激活蛋白Tat经由其与 细胞周期蛋白Tl的相互作用的转录的活化也需要PTEF-b。因此，⑶K 7、8和9涉及转录的调节，且因此⑶K7、⑶K8、⑶K9和P-TEFb复合物是抗病毒治疗的潜在靶点。在分子水平上，CDK/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性和抑制性磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化作用由一组CDK活化激酶(CAK)和/或激酶如weel、Mytl和Mikl来完成。去磷酸化作用由磷酸酶如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP来完成。CDK/细胞周期蛋白复合物的活性可进一步由两族内源性细胞蛋白质性抑制剂调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性地结合CDK4和CDK6。P16ink4 (也被称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，其在大量原发癌症中发生突变或缺失。Kip/Cip家族包括蛋白质如P21cipl’waf1、p27Kipl和p57kip2。p21被p53诱导且能够使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)复合物失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的低水平P27表达。相反，细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达已经显示与患者预后不良相关。细胞周期蛋白Dl的过表达已经与食道癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。上文已概述了 CDK及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键性作用。还描述了一些⑶K在其中起关键作用的生化通路。因此，对开发采用靶向⑶K类或特定CDK的治疗法来治疗增殖疾病如癌症的单一疗法有潜在的高度需求。还可以考虑将CDK抑制剂用于治疗其它病症，如病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病等。当与现存的或新的治疗剂组合治疗时，靶向CDK的治疗在前述疾病的治疗中也可提供临床益处。靶向CDK的抗癌治疗可能潜在地具有优于多种现有抗肿瘤剂的优点，因为它们不与DNA直接作用，因此应该降低继发肿瘤出现的危险。有证据表明⑶K4/细胞周期蛋白D-INK4蛋白质-Rb家族调节机构的特定组分发挥肿瘤抑制剂或原癌基因的作用，其突变发生的如此频繁(> 90% )表明扰乱“RB通路”可能与癌细胞的形成有关。在许多肿瘤类型中发生RB损失和使pl6INK4a功能失活的突变。经由突变、缺失或表观遗传沉默导致RB或pl6INK4a失活的，或者导致在细胞周期蛋白Dl或CDK4的过表达或者CDK4突变的互斥事件，提供了在肿瘤监测中运用该信号传导通路的遗传学证据。经历INK4a和RB功能损失、⑶K4突变和细胞周期蛋白Dl或⑶K4活化或过表达的癌症包括视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、头部癌症、颈部癌症和乳腺癌和套细胞淋巴瘤、特别是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。因此癌症的一个子集是视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、头部癌症、颈部癌症和乳腺癌及套细胞淋巴瘤。癌症的另一个子集是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和套细胞淋巴瘤。⑶K4激活能发生在有ras或raf突变或生长因子活化的肿瘤中。因此有ras、raf和EGFR、IGFR、FGFR、cKit、PDGFR激活的肿瘤也可以用CDK4抑制性化合物治疗。在若干肉瘤和白血病中已证实有⑶K4或⑶K6的扩增或易位(Am JPathol. 2002 年8月；161(2) :405-411)。此外，⑶K4扩增和过表达牵涉于神经胶质瘤的发展，在该情况中，观测到了 pl6INK4a或⑶K4互斥的突变。而且，已报道家族性黑素瘤患者中有⑶K4中的突变，而且近来有报道有该点突变(R24C)的CDK4敲除小鼠对化学治疗后的黑素瘤发展高度易感。发明概述本发明提供了具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性的化合物，其可用于预防或治疗由所述激酶介导的疾病状态或病症。因此，例如，本发明化合物可用于缓解或降低癌症的发病。第一方面，本发明提供了式⑴化合物
fR1
X人Q H人
O(I)或其盐、互变异构体、溶剂化物或N-氧化物；其中Q 是 CH 或 N ;X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y 是 N、N+-CT 或 CR3a ；R1和R2独立地选自氧；1 素;氰基;轻基;。卜8烧基;。卜8烧氧基;C2_8链稀基;C2_8炔基;c3_8环烷基;C2_8环烯基；芳基；杂环基；杂芳基；0R5 ；C = OR5 ；C( = O)OR5 ；0C = OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^8 烷基、C1^8 烷氧基、C2_8 链烯基和C2_8炔基各自任选地被一个或多个R11取代基取代；且C3_8环烷基、C2_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；η 是 0、1 或 2;m 是 0、1、2 或 3;或者R1和R2与它们所连接的原子一起连接形成芳族的或非芳族的4至7元环，其中所述芳族或非芳族的环包含0、1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，其中芳族或非芳族的环任选地被一个或多个R13取代基取代；R3 选自氢；羟基；卤素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = O)R5 ；C( = 0)0R5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ;N(R7)C( = 0)R8 ;C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6链烯基;C2_6炔基;C3_6环烷基；5或6元芳基；和5或6元杂芳基；R3a 选自氢；卤素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = 0)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 链烯基;C2_6 炔基;C3_6 环烷基；5 或6元芳基；和5或6元杂芳基；其中，在R3和R3a中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个Rn取代基取代；且C3_6环烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；R5选自Cu烧基；C3_8环烧基；芳基；杂芳基；和杂环基； R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自氢；(V8烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自0、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代；R9和Rw是相同的或不同的，且独立地选自氢Α_8烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自0、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代；其中，在R5、R7、R8、R9和Riq中，C1^8烷基任选地被一个或多个R11取代基取代；且C3_8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；Rn选自1 ;氛基；=O ;轻基；Ci_6烧基；(V6烧氧基；C2_6链稀基；C2_6块基；(^3_6环烷基；C3_6 环烯基；芳基；杂芳基；杂环基「(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C( = O) R5a ；-(CH2) m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5;-(CH2)m-N (R7a) C ( = O) R8a5-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-SO2NR9aR10a, -(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基;-O-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-杂环基；-O-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基；R12选自齒素；氰基；=O ;轻基；-0-P(0) (OH)2 ;(^6烷基；(^6烷氧基；C2_6链烯基；c2_6 炔基;C3_6 环烷基;C3_6 环烯基；-(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C(=O) R5a ； - (CH2) m-C ( = O) R5a ; - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m_N (R7) C ( = 0) R8a ; - (CH2) m_C ( = 0)NR7aR8a「(CH2) m-S02NR9aR10a「(CH2) m-芳基；-(CH2) m-0_ 芳基「0- (CH2) m-芳基；-(CH2) m-杂环基；-0-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基；其中，在R11和R12中，C^6烷基、C^6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个R14取代基取代；且C3_8环烷基、C3_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代基取代；R13选自齒素；氰基；轻基；=O;氧化物(当R13连接于N或S时)；二氧化物(当R13连接于S时)；任选地被一个或多个R11取代基取代的C^6烷基；任选地被一个或多个R11取代基取代的CV6烷氧基；任选地被一个或多个R11取代基取代的C2_6链烯基；任选地被一个或多个Rn取代基取代的C2_6炔基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烷基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烯基；任选地被一个或多个R12取代基取代的芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂环基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2) m-C( = O) OR5 ；-(CH2) m-0C( = O) R5 (CH2) m_C( = O) R5 ；-(CH2)m-s (O) nR5 ； - (CH2) m-N (R7) C ( = 0) R8 ; - (CH2) m_C ( = 0) NR7R8 ； - (CH2) m-S02NR9R10 ； - (CH2) m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-杂环基；-O-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-0-杂环基，其中芳基或杂环基可以任选地被一个或多个R12取代基所取代；且Ar选自任选地被一个或多个R13取代基取代的6-兀芳基；任选地被一个或多个R13取代基取代的5或6-元杂芳基；任选地被一个或多个R13取代基取代的二环芳基；和任选地被一个或多个R13取代基取代的二环杂芳基；R14选自轻基； '素；氛基；Ci_4烧基；CV4烧氧基；Ci_4烧氧基_C2_4烧氧基；轻基-C2_4烷氧基；(CH2) m-NR7aR8a ；-(CH2) m-C ( = O) OR5a ；-(CH2) m_0C ( = 0) R5a ；-(CH2) m_C ( = 0) R5a；-(CH2)m-S (O)nR5a ；-(CH2)m-N (R7a) C ( = 0)R8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)m-SO2NR9aR10a ；R15选自轻基；齒素;氰基;。卜4烧基;。卜4烧氧基;。卜4烧氧基-C2_4烧氧基；轻基 _C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-C( = O) OR5a 厂(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m _C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；-(CH2) m-C ( = 0) NR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ；R5a选自任选地被一个或多个选自氨基、羟基、C1^4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的Ci_8烷基；任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4烷氧基、齒素和氰基的取代基所取代的C3_8环烧基；任选地被一个或多个选自轻基、C^4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、Cj_4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、C1^4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基；R7a和R8a是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、CV4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个轻基、C^4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8环烧基；任选地被一个或多个轻基、(V4烧基、Cu烧氧基、卤素和氰基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、CV4烷基、C1^4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4酰基、Ch烷氧基擬基和Cu烧基横酸基的取代基所取代；且R9a和Rltla是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个选自轻基、q_4烧基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的c3_8环烷基；任选地被一个或多个选自羟基、Cj-4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、CV4烷基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C^4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂环基。在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物或N-氧化物；其中X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y 是 N、N+-CT 或 CR3a ；R1和R2独立地选自氧；1 素；氛基；轻基；(^_8烧基；(^_8烧氧基；C2_8链稀基；C2_8炔基;c3_8环烷基;C2_8环烯基；芳基；杂环基；杂芳基；0R5 ；C = OR5 ；C( = O)OR5 ；0C = OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^8 烷基、C1^8 烷氧基、C2_8 链烯基和C2_8炔基各自任选地被一个或多个R11取代基取代；且C3_8环烷基、C2_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；η 是 0、1 或 2;m 是 0、1、2 或 3;或者R1和R2与它们所连接的原子一起连接形成芳族的或非芳族的4至7元环，其中所述芳族或非芳族的环包含0、1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，其中芳族或非芳族的环任选地被一个或多个R13取代基所取代；R3选自氢；卤素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = O)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 链烯基;C2_6 炔基;C3_6 环烷基；5 或6元芳基；和5或6元杂芳基； R3a 选自氢；卤素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = 0)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 链烯基;C2_6 炔基;C3_6 环烷基；5 或6元芳基；和5或6元杂芳基；其中，在R3和R3a中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个Rn取代基取代；且C3_6环烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；R5选自Cu烧基；C3_8环烧基；芳基；杂芳基；和杂环基；R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自氢；(V8烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自0、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代；R9和Rki是相同的或不同的，且独立地选自氢Α_8烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自0、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代；其中，在R5、R7、R8、R9和Rw中，C1^8烷基任选地被一个或多个R11取代基取代；且C3_8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；Rn选自齒素；氛基；=O ;轻基；(^_6烧基；(V6烧氧基；C2_6链稀基；C2_6块基；(^3_6环烷基；C3_6 环烯基；芳基；杂芳基；杂环基「(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C( = O) R5a ；-(CH2) m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5;-(CH2)m-N (R7a) C ( = O) R8a5-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-SO2NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-杂环基；-O-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基；R12选自齒素;氰基;=O ;轻基;。卜6烧基;。卜6烧氧基;C2_6链稀基;C2_6块基;C3_6环烷基;c3_6 环烯基；-(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a 厂(CH2)m_0C( = O) R5a ；-(CH2)m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5a;-(CH2) m-N(R7) C ( = 0)R8a ；-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-杂环基；-0_(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基；其中，在R11和R12中，C^6烷基、C^6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个R14取代基取代；且C3_8环烷基、C3_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代基取代；R13选自齒素；氰基；轻基；=O;氧化物(当R13连接于N或S时)；二氧化物(当R13连接于S时)；任选地被一个或多个R11取代基取代的C^6烷基；任选地被一个或多个R11取代基取代的CV6烷氧基；任选地被一个或多个R11取代基取代的C2_6链烯基；任选地被一个或多个Rn取代基取代的C2_6炔基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烷基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烯基；任选地被一个或多个R12取代基取代的芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂环基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2) m-C( = O) OR5 ；-(CH2) m-0C( = O) R5 (CH2) m_C( = O) R5 ；-(CH2)m-s (0) nR5 ； - (CH2) m-N (R7) C ( = 0) R8 ; - (CH2) m_C ( = 0) NR7R8 ； - (CH2) m-S02NR9R10 ； - (CH2) m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-杂环基；-O-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-0-杂环基，其中芳基或杂环基可以任选地被一个或多个R12取代基所取代；且Ar选自任选地被一个或多个R13取代基取代的6-元芳基；任选地被一个或多个R13 取代基取代的5或6-元杂芳基；任选地被一个或多个R13取代基取代的二环芳基；和任选地被一个或多个R13取代基取代的二环杂芳基；R14选自轻基；齒素;氰基;。卜4烧基;。卜4烧氧基;。卜4烧氧基-C2_4烧氧基；轻基-C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-c( = O) OR5a 厂(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m_C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；- (CH2) m-C = ONR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ； R15选自轻基；齒素；氛基；Ci_4烧基；Ci_4烧氧基；Ci_4烧氧基-C2_4烧氧基；轻基-C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-c( = O) OR5a 厂(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m_C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；-(CH2) m-C ( = 0) NR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ；1^选自任选地被一个或多个选自羟基、Cy烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的C1-S烧基；任选地被一个或多个选自轻基、q_4烧基、Cu烧氧基、齒素和氛基的取代基所取代的环烧基；任选地被一个或多个选自轻基、Cu烧基、Cp4烧氧基、1 素和氛基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、Cj_4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基；R7a和R8a是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、CV4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个轻基、C^4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8环烧基；任选地被一个或多个轻基、(V4烧基、Cu烧氧基、卤素和氰基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、CV4烷基、C1^4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4酰基、Ch烷氧基擬基和Cu烧基横酸基的取代基所取代；且R9a和Rltla是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个选自轻基、q_4烧基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的c3_8环烷基；任选地被一个或多个选自羟基、Cj-4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氛基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、(V4烷基、(V4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C^4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂环基。本发明尤其还提供了 如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例，其用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)介导的疾病状态或病症。 用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于缓解或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)介导的疾病状态或病症的发病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用如本文所定义的式 (I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括以有效抑制异常细胞生长的量向哺乳动物施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于在哺乳动物中缓解或降低包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症发病的方法，所述方法包括以有效抑制异常细胞生长的量向哺乳动物施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括以有效抑制CDK激酶(诸如CDK4或CDK6)的量向哺乳动物施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于在哺乳动物中缓解或降低包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症发病的方法，所述方法包括以有效抑制CDK激酶(诸如CDK4或CDK6)的量向哺乳动物施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)的方法，所述方法包括将所述激酶与抑制激酶的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例接触。 通过使用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)的活性而调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。 用于预防或治疗如本文所述的疾病状态的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例在制备药物中的应用，其中所述药物用于本文所定义的一种或多种用途。 包含如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例和可药用载体的药物组合物。 适合口服施用的形式的包含如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例和可药用载体的药物组合物。 用于以水溶液形式施用的药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例，所述式(I)化合物或其任何的亚组或实例为在水中的溶解度高于25mg/ml、通常高于50mg/ml、优选高于100mg/ml的盐的形式。 用于药物中的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 用于诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括α)筛选患者以确定该患者正在患有或可能患有的疾病或病症是否是对使用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症；和(ii)在因此显示患者的疾病或病症是敏感的情况下，然后对患者施用如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例在制备药物中的应用，所述药物用于在已经被筛选并且已经被确定患有下述疾病或病症或者存在罹患下述疾病或病症风险的患者中治疗或预防疾病状态或病症，所述疾病或病症对使用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK-4和/或CDK-6)活性的化合物的治疗敏感。 用于在哺乳动物中抑制肿瘤生长的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的 亚组或实例。 用于(例如在哺乳动物中)抑制肿瘤细胞的生长的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 在哺乳动物(例如人)中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括向哺乳动物(例如人)施用有效抑制肿瘤生长量的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例。 抑制肿瘤细胞(例如在哺乳动物中、诸如人中存在的肿瘤细胞)生长的方法，所述方法包括将所述肿瘤细胞与有效抑制肿瘤生长量的如本文所定义的式(I)化合物或其任何的亚组或实例接触。籲用于上文所述的及本文别处所述的任何应用和方法的如本文所定义的化合物。通用优诜顶和定义如同本申请的所有其他部分，在该部分中，除非上下文中另外指出，提及的式(I)化合物包括如本文所定义的式(I)的所有亚组，且术语“亚组”包括本文所定义的所有的优选项、实施方案、实例和具体化合物。此外，提及的式(I)化合物及其亚组的化合物包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和受保护形式，如下文所讨论-优选地，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物_且更优选地，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物。除非上下文另外指出以下通用优选项和定义应当适用于各个Ar、R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R5\ R7、R8、R7\ R8\ R9、R10、R9a、R10a、R11、R12、R13、R14、R15、X、Y、m 和 n 及它们的各个亚组、亚定义、实例和实施方案。除非上下文另外要求，任何提及本文的式(I)时还被认为提及了式(I)范围内的任何亚组化合物以及其任何优选项和实例。用于本文的术语“治疗”及其相关术语是指病症(例如癌症)的预防性治疗以及根治疗法或姑息治疗。因此，该术语包括个体或患者已经处于所述病症(例如癌症)的情况，以及所述病症(例如癌症)目前未被经历但预期会出现的情况。术语“治疗”及其相关术语还涵盖了所述病症被完全和部分减轻或防止。因此，例如就疼痛而言，本发明化合物可防止存在的病症恶化、帮助处理病症或减轻或甚至消除病症。当以预防性的目的使用时，所述化合物可预防任何病症的产生或它们可以减轻病症可能发展的程度。如本文使用的用于激酶的活性的术语“调节”旨在定义蛋白激酶生物学活性水平的变化。因此，调节包括引起相关蛋白激酶活性增加或降低的生理学变化。在后者的情况下，可以将调节描述为“抑制”。调节可以直接或间接发生，可以由任何机理和在任何生理学水平上介导，包括例如在基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)上、在编码直接或间接作用于激酶活性水平的调控元件的基因的表达水平上。因此，调节可以包含激酶的提高的/或抑制的表达或者过-或低-表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)，和/或转录作用引起的增加或减少的表达，以及突变引起的蛋白激酶的高_(或低_)活性和(失活)活化(包括(失活)活化)。术语“调节的”和“被调节”应做相应解释。用于本文的如与例如本文所述的激酶结合使用(和用于例如各种生理学过程、疾病、状态、病症、治疗、处理或干预)的术语“介导”旨在起限制性作用，这样应用该术语的各种过程、疾病、状态、病症、处理和干预是激酶在其中发挥生物学作用的那些。在该术语用于疾病、状态或病症的情况下，激酶所发挥的生物学作用可以是直接或间接的，且对于疾病、 状态或病症的症状表现(或其病因学或进展)而言可以是必要的和/或充分的。因此，激酶活性(且特别是异常水平的蛋白激酶活性，例如激酶过表达)无需必需是疾病、状态或病症的近因而是认为所述激酶介导的疾病、状态或病症包括其中仅部分涉及所讨论激酶的具有多因素病因和复杂进展的那些疾病、状态或病症。在该术语用于治疗、预防或干预的情况下，所述激酶所发挥的作用可以是直接或间接的，且对于治疗、预防的进行或干预的结果而言可以是必要的和/或充分的。因此，如本文所述的由激酶介导的疾病状态或病症包括对任何特定癌症药物或治疗的耐受的产生。用于本文的术语“激酶的上调”定义包括激酶的提高表达或过表达，其包括基因扩增(即多基因复制)和转录作用导致的增加的表达；和激酶的过度活性和激活，其包括突变导致的激活和稳定。术语“过表达”意指与正常水平相比细胞中激酶的升高的水平。这可以由于基因扩增或包括该基因的通路的上调引起，或由于细胞中蛋白质的升高的水平(其由于蛋白质的稳定或蛋白质破坏速度的降低引起)引起。提及疾病状态或病症、诸如癌症的预防或治疗时的范围包括癌症的发病的缓解或降低。术语“干预”是本文用于限定在任何水平造成生理学改变的任何处理的专业术语。因此，干预可包括诱导或抑制任何生理学过程、事件、生物化学通路或细胞/生物化学事件。本发明的干预通常引起(或促成)疾病或病症的治疗法、治疗或预防。用于本文的应用于两个或多个化合物和/或活性剂(本文中还称为组分)的术语“组合产品”旨在定义其中的两个或多个化合物/活性剂联合使用的物质。在本文中术语“组合的”和“组合”应做相应解释。在组合产品中两个或多个化合物/活性剂的联合可以是物理性的或非物理性的。物理性联合的组合的化合物/活性剂包括 包含混合(例如在同一单位剂量内)的所述两种或多种化合物/活性剂的组合物(例如单一制剂)； 包含以下物质的组合物，该物质中的所述两种或多种化合物/活性剂被化学地/物理化学地联接(例如通过交联、分子聚集或与共用载体部分结合)； 包含以下物质的组合物，该物质中的所述两种或多种化合物/活性剂被化学地/物理化学地共组装(例如，处于脂囊泡、颗粒(例如微粒或纳米粒)或乳滴上或其中)； 药盒、药物包装或患者包装(patient packs),其中共同包装或共同呈现所述两种或多种化合物/活性剂(例如作为一批单位剂量的一部分)；非物理性联合的组合的化合物/活性剂包括 物质(例如非单一制剂)，其包含所述两种或多种化合物/活性剂中的至少一种以及用于临时联合该至少一种化合物以形成所述两种或多种化合物/活性剂的物理联合体的说明书； 物质(例如非单一制剂)，其包含所述两种或多种化合物/活性剂中的至少一种以及用于所述两种或多种化合物/活性剂的联合疗法的说明书； 物质，其包含所述两种或多种化合物/活性剂中至少一种以及用于向己施用(或正施用)所述两种或多种化合物/活性剂中另外的化合物/活性剂的患者群施用的说明书； 包含所述两种或多种化合物/活性剂中至少一种的物质，所述化合物/活性剂以特别适合与所述两种或多种化合物/活性剂中另外的化合物/活性剂联合使用的量或形式存在。用于本文的术语“联合”可指作为同一个总体治疗方案的一部分施用的化合物/活性剂。这样，两种或多种化合物/活性剂各自的剂量可能不同各自可在同一时间或不同时间施用。因此应理解可以按顺序(如之前或之后)或同时施用组合产品的化合物/活性齐U，其采用同一药物制剂形式(即一起)或不同药物制剂形式(即分开)。在同一制剂同时施用是作为单一制剂，但在不同药物制剂同时施用为非单一制剂。根据给药途径的不同，联合疗法中两种或多种化合物/活性剂各自的剂量也可以不同。用于本文的术语“药盒”指一批一种或多种单位剂量的药物组合物以及定量工具(如测量装置)和/或递送工具(如吸入器或注射器)，其任选全部装在共用的外包装内。在装有两种或多种化合物/活性剂的组合的药盒中，单种化合物/活性剂可为单一或非单一制剂。可将单位剂量装在泡罩包装内。药盒还可任选包含使用说明书。用于本文的术语“药物包装”指任选装在共用外包装内的一批一种或多种单位剂量的药物组合物。在装有两种或多种化合物/活性剂的组合的药物包装中，单种化合物/活性剂可为单一或非单一制剂。可将单位剂量装在泡罩包装内。药物包装还可任选包含使用说明书。用于本文的术语“患者包装”指给患者处方的包装，其包含整个疗程的药物组合物。患者包装通常包含一个或多个泡罩包装。与其中药剂师从大批量供应中分出患者的药物供应的传统处方相比，患者包具有优点，因为患者总能使用包含在患者包中的药品说明书，而在患者处方中通常没有该说明书。己显示加入包装说明书可改善患者对医嘱的依从性。除非上下文另外指出以下通用优选项和定义应当用于本文所述基团。用于本文的术语“芳基”是指具有芳香性的碳环基团。“芳基”可以是单环的或多环的。优选的芳基是具有6至12个环原子、更通常6至10个环原子的单环和二环芳基。当芳基基团是多环基团时，其一个或多个环可以是非芳族的，条件是至少一个环是芳族的。在此类多环系统中，所述基团可经其芳族环或经非芳族环连接。具体的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。用于本文的术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基团。“杂芳基”可以是单环的或多环的。优选的杂芳基是具有5至12个环原子、更通常5至10个环原子的单环和二环基团。当杂芳基基团是多环基团时，其一个或多个环可以是非芳族的，条件是至少一个环是芳族的。在此类多环系统中，所述基团可经其芳族环或经非芳族环连接。杂芳基的实例是包含5至12个环原子、且更通常6至10个环原子的单环和二环基团。杂芳基可以是例如5元或6元单环或者由稠合的5和6元环或两个稠合的6元环或例如两个稠合的5元环所形成的二环结构。各环可包含多至约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常杂芳环包含多至4个杂原子、更通常多至3个杂原子、更通常多至2个杂原子，例如一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以如在咪唑或吡啶的情况中为碱性，或者如在吲哚或吡咯氮的情况中基本为非碱性。通常存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子数目少于5。 5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、5恶唑、恶二唑、5恶三唑、异1^恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪基团。二环杂芳基可以是例如选自以下的基团a)与包含1、2或3个环杂原子的5_或6_元环稠合的苯环；b)与包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；c)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；d)与包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；e)与包含I或2个环杂原子的5_或6_元环稠合的吡唑环；f)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡嗪环；g)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；h)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的P恶唑环；i)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异5恶唑环；i)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；k)与包含I或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；I)与包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；m)与包含1、2或3个环杂原子的5_或6_元环稠合的呋喃环；η)与包含1、2或3个环杂原子的5_或6_元环稠合的环己基环；和ο)与包含1、2或3个环杂原子的5-或6_元环稠合的环戊基环。包含稠合于另一个5元环的5元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，l-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[l，2-a]咪唑)。包含稠合于5元环的6元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并Pji唑、异苯并^恶唑、苯并异^恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、喷哚、异吲哚、中氮茚、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、喷唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[l，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[l，5-a]吡啶)。包含两个稠合的6元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯、苯并二氢吡喃、异色满、苯并二 5恶烷、喹嗪、苯并13恶嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、萘啶和蝶啶基团。杂芳基的一个亚组包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、5恶唑基、恶二唑基、恶三唑基、异K恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并5恶唑基、苯并异巧恶唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二巧恶烷基、喹嗪基、苯并5恶嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基和蝶啶基。
包含芳族环和非芳族环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2, 3-二氢-苯并[1,4] 二烯、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4，5,6, 7-四氢苯并呋喃、四氢三唑并吡嗪、二氢吲哚和茚满基团。包含一个芳族环和一个非芳族环的二环杂芳基的另外的实例是5，6- 二氢-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪基环，例如5，6-二氢-8H-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基环。术语“含氮杂芳基环”是指具有至少一个环氮原子的杂芳基。此外”各环可包含多至约3个其他的通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常所述杂芳基环可包含多至3个杂原子，例如1、2或3个，更通常包含多至2个氮原子，例如一个氮原子。杂芳基环中的氮原子可以如在咪唑或吡啶的情况中为碱性，或者如在吲哚或吡咯氮的情况中基本为非碱性。通常存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子数目少于5。含氮杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、P恶唑基、P恶二唑基、噻二唑基、5恶三唑基、异T恶唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并巧恶唑基、苯并异5恶唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、异二氢叼丨哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并5恶嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3- 二氮杂萘基、萘啶基和蝶啶基。包含芳族环和非芳族环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和_■氣喷噪基。用于本文的术语“杂环基”是指非芳族杂环。此类非芳族杂环可以具有3至12个环原子、通常具有4至12个环原子、且更通常具有5至10个环原子。所述杂环基可以是单环的或多环的，且优选地是单环或二环的。所述杂环基环通常具有I至5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。多环基团诸如二环基团可以是稠合环系统、桥环系统或螺环系统。用于本文的术语“稠合环系统”意指其中两个环共用两个原子的环系统，而术语“桥环系统”是指其中两个环共用多于两个原子的环系统，参见例如高等有机化学(Advanced Organic Chemistry), Jerry March,第四版，WileyInterscience，第131-133页，1992。用于本文的术语“螺环系统”是指其中两个环共用一个原子的环系统。稠合的杂环基环系统的实例包括诸如以下的结构
权利要求
1.式(I)化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物或N-氧化物
2.依据权利要求I的式(I)化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物或N-氧化物 其中X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y是 N、N+-CT 或 CR3a ； R1和R2独立地选自氧；齒素;氰基;轻基;。卜8烧基;。卜8烧氧基;C2_8链稀基;C2_8块基；C3_8 环烷基；C2_8 环烯基；芳基；杂环基；杂芳基；0R5 ;C = OR5 ;C = OOR5 ；0C = OR5 ；S (O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C = ONR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^ 烷基、C1^ 烷氧基、C2_8 链烯基和 C2_8 炔基各自任选地被一个或多个Rn取代基取代；且C3_8环烷基、C2_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代；n是0、1或2 ；m 是 0、1、2 或 3 ； 或者R1和R2与它们所连接的原子一起连接形成芳族的或非芳族的4至7元环，其中所述芳族或非芳族的环包含0、1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，其中芳族或非芳族的环任选地被一个或多个R13取代基所取代；R3 选自氢；卤素；氰基；0R5 ；C = OR5 ；0C = OR5 ；C = OOR5 ；S (O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C=ONR7R8 ；SO2NR9R10 ;(^6烷基；C2_6链烯基；C2_6炔基；C3_6环烷基；5或6元芳基；和5或6元杂芳基；R3a 选自氢;卤素；氰基；0R5 ；C = OR5 ；0C = OR5 ；C = OOR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C = ONR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6链烯基;C2_6炔基;C3_6环烷基;5或6元芳基;和5或6元杂芳基； 其中，在R3和R3a中，CV6烷基、C^6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个Rn取代基取代；且C3_6环烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元杂芳基各自任选地被一个或多个R12取代基取代； R5选自Cp8烧基；C3_8环烧基；芳基；杂芳基；和杂环基； R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自氢烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代； R9和Rki是相同的或不同的，且独立地选自氢；(^_8烷基；C3_8环烷基；芳基；杂芳基；和杂环基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个R12取代基取代； 其中，在R5、R7> R8、R9和Rw中，CV8烷基任选地被一个或多个R11取代基取代；且C3_8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个R12取代基取代； Rn选自齒素；氰基；=0;轻基；(V6烧基；Ci_6烧氧基；C2_6链烯基；C2_6块基；C3_6环 烷基；C3_6 环烯基；芳基；杂芳基；杂环基；-(CH2)m-NR7aR8a「(CH2)m-C00R5a ；-(CH2)m_0C =OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a (CH2) ^-S (O)nR5 ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a (CH2)ni-C = ONR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-杂环基；-0_(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基； R12选自齒素；氰基；=0 ;轻基；Ci_6烧基；Ci_6烧氧基；C2_6链烯基；C2_6块基；C3_6 环烷基；C3_6 环烯 S;-(CH2)m-NR7aR8a;-(CH2)m-COOR5a;-(CH2)m-OC = OR5a5-(CH2)m-C = OR5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-NR7C = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-杂环基；-0_(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基； 其中，在R11和R12中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6链烯基和C2_6炔基各自任选地被一个或多个R14取代基取代；且C3_8环烷基、C3_6环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R15取代基取代； R13选自卤素；氰基；轻基；=0;氧化物(当R13连接于N或S时)；二氧化物(当R13连接于S时)；任选地被一个或多个R11取代基取代的CV6烷基；任选地被一个或多个R11取代基取代的Cu烷氧基；任选地被一个或多个R11取代基取代的C2_6链烯基；任选地被一个或多个Rn取代基取代的C2_6炔基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烷基；任选地被一个或多个R12取代基取代的C3_6环烯基；任选地被一个或多个R12取代基取代的芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂环基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-COOR5 ；-(CH2)m-OC = OR5 ；-(CH2)m-C = OR5 ；-(CH2)m-S(O)nR5 ；-(CH2)m-NR7C = OR8 ；-(CH2)m_C = ONR7R8 ；-(CH2)m-S02NR9R10 厂(CH2)m-芳基；-(CH2)m-0_芳基；-0-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-杂环基；-0-(CH2)m-杂环基；和-(CH2)m-O-杂环基，其中芳基或杂环基可以任选地被一个或多个R12取代基所取代；且 Ar选自任选地被一个或多个R13取代基取代的6-元芳基；任选地被一个或多个R13取代基取代的5或6-元杂芳基；任选地被一个或多个R13取代基取代的二环芳基；和任选地被一个或多个R13取代基取代的二环杂芳基； R14选自轻基；齒素；氛基；Ci_4烧基；(V4烧氧基；Ci_4烧氧基-C2_4烧氧基；轻基_C2_4烧氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-COOR5a ；-(CH2)m-OC = OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a ；-(CH2)m-S(O)nR5a ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)m-SO2NR9aR10a ； R15选自轻基；齒素；氛基；Ci_4烧基；(V4烧氧基；Ci_4烧氧基_C2_4烧氧基；轻基_C2_4烧氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-COOR5a ；-(CH2)m-OC = OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a ；-(CH2)m-S(O)nR5a ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)ni-SC^NR9aR10a ； R5a选自任选地被一个或多个选自羟基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个选自轻基、Cj_4烧基、Cp4烧氧基、齒素和氛基的取代基所取代的C3-S环 烧基；任选地被一个或多个选自轻基、q_4烧基、Cu烧氧基、齒素和氛基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、Cj_4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基； R7a和R8a是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的Cu烧基；任选地被一个或多个轻基、C^4烧基、q_4烧氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8环烧基；任选地被一个或多个轻基、(V4烧基、Cu烧氧基、齒素和氰基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、C1^4烷基、C1^4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂环基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元环，其任选地包含第二个选自O、N和s的杂原子，且任选地被一个或多个选自羟基、(V4烷基、CV4酰基、q_4烷氧基擬基和Cu烧基横酸基的取代基所取代；且 R9a和Ricia是相同的或不同的，且独立地选自氢；任选地被一个或多个选自羟基、Cy烷氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8烧基；任选地被一个或多个选自轻基、Cu烧基、(V4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的c3_8环烷基；任选地被一个或多个选自羟基、CV4烧基、C^4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任选地被一个或多个选自轻基、Cj_4烷基、CV4烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代的杂芳基；和任选地被一个或多个选自羟基、Cj-4烧基、Cj_4烧氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的杂环基。
3.依据权利要求I的化合物，其中Q是CH。
4.依据权利要求I的化合物，其中Q是N。
5.依据权利要求I至4中任意一项的化合物，其中Y是CR3。
6.依据权利要求5的化合物，其中Y是CH。
7.依据权利要求I至6中任意一项的化合物，其中X是N或C-CN。
8.依据权利要求7的化合物，其中X是N。
9.依据权利要求7的化合物，其中X是C-CN。
10.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Ar选自苯基；萘基；包含一个氮环成员并任选地包含另一个选自0、N和S的杂原子环成员的5-元杂芳基环；包含一个或两个氮环原子的6-元杂芳基环；包含9或10个环成员的二环杂芳基环，其中一个或两个环成员是选自O、N和S的杂原子；所述Ar基团各自任选被一个或多个R13取代基所取代。
11.依据权利要求10的化合物，其中Ar选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、萘基、异喹啉基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、吡啶并吡唑基、喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、异喹啉基和2，3- 二氢苯并呋喃基，其各自任选被一个或多个R13取代基所取代。
12.依据权利要求11的化合物，其中Ar是任选被一个或多个R13取代基所取代的异喹琳基环。
13.依据权利要求12的化合物，其中异喹啉基环是4-异喹啉基环。
14.依据权利要求11的化合物，其中Ar是任选地被一个或多个R13取代基所取代的吡唑基环。
15.依据权利要求11的化合物，其中Ar是任选被一个或多个R13取代基所取代的氮杂吲哚基环。
16.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Ar是未被取代的或被一个或多个选自齒素、CV4烧氧基、Cu烧基、氨基、单-或二 -(V2烧基氨基、单-或二 -(V2烧基氨基-(V2烧基的取代基所取代。
17.依据权利要求16的化合物，其中是未被取代的。
18.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接碳原子一起形成4至7元芳族或非芳族的环，所述环任选地被一个或多个R13取代基所取代。
19.依据权利要求18的化合物，其中R1和R2与它们所连接碳原子一起形成6-元芳族环，所述环任选地包含一个或两个氮环成员，且任选地被一个或多个R13取代基所取代。
20.依据权利要求19的化合物，其中R1和R2与它们所连接碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被一个或多个R13取代基所取代。
21.依据权利要求19的化合物，其中R1和R2与它们所连接碳原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被一个或多个R13取代基所取代。
22.依据权利要求18至21中任意一项的化合物，其中存在一个或两个取代基且所述取代基选自 羟基； 氟； 氯； 氰基； 包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的5-9元单环的或二环的杂环基团，其中所述杂环基团任选地被CV6烷基、羟基、OP ( = 0) (OH)2,OC (0)R5a或NR7aR8a取代； 任选地被CV4烷基取代的5或6元杂芳基； 包含稠合于咪唑环的具有0、1或2个氮环成员的6元非芳族环的9元杂芳基；-O-(CH2)ffl-杂环基，其中m是0、1或2，且杂环基是包含一个氮杂原子环成员并任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子环成员的4至7元饱和的环，且其中所述饱和的环任选地被一个或多个Cu烷基所取代； 任选地被一个或多个选自羟基和NR7aR8a的取代基所取代的Cu烷氧基； 任选地被一个或多个NR7aR8a取代基所取代的Cu烷基； (CH2)m-NR7R8,其中m是1、2或3，且NR7R8形成非芳族的4至7元环，该环任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个选自C^6烷基和NR7aR8a的R12a取代基所取代；和 -(CH2) m-C( = 0) NR7R8 ； 其中m是0，且R7、R7a、R8和R8a如所定义。
23.依据权利要求18至21中任意一项的化合物，其中存在一个或两个R13取代基，且所述取代基选自卤素；氰基；轻基；任选地被一个或多个Rn取代基取代的CV6烷基；任选地被一个或多个Rn取代基取代的Cu烷氧基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂芳基；任选地被一个或多个R12取代基取代的杂环基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-C = ONR7R8 ;其中NR7R8, R11、R12和m如权利要求I或权利要求2中所定义。
24.依据权利要求23的化合物，其中一个或两个R13取代基选自 羟基； 氟； 氯； 氰基； 包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的5-7元杂环基团，其中所述杂环基团任选地被C^6烷基或NR7aR8a取代； 任选地被CV4烷基取代的5或6元杂芳基； 任选地被一个或多个选自羟基和NR7aR8a的取代基所取代的Cu烷氧基； 任选地被一个或多个NR7aR8a取代基取代的Cu烷基； (CH2)m-NR7R8,其中m是1、2或3，且NR7R8形成非芳族的4至7元环，该环任选地包含第二个选自O、N和S的杂原子，且任选地被一个或多个选自C^6烷基和NR7aR8a的R12a取代基取代；和-(CH2)m-C = ONR7R8 ； 其中m是0，且R7、R7a、R8和R8a如本文所定义。
25.依据权利要求24的化合物，其中一个或两个R13a取代基选自 羟基； 氟； 包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自0、N和S的杂原子环成员的5-7元非芳族杂环基团，所述杂环基团任选地被一个或两个选自Cp4烷基和NR7bR8b的取代基取代； 任选地被一个或两个独立选自羟基和NR7bR8b的取代基取代的Q_4烷氧基； 任选地被NR7bR8b取代的Q_4烷基； 包含氮环成员和多至两个另外的选自N、S和0的杂原子环成员的5-元杂芳基，条件是所述两个另外的杂原子环成员中不超过一个可以是0或S ;其中所述杂芳基任选地被Cy烷基取代；和 -C = ONR7bR8b ； 其中R7b和R8b各自选自氢和Cy烷基，或者NR7bR8b形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂革、二氮杂革、吗啉和硫吗啉的饱和的杂环基团，其中所述饱和的杂环基团任选地被Cy烷基、氨基、单-Ch烷基或二 -Ch烷基取代。
26.依据权利要求I或权利要求2的化合物，其中R13选自任选地被一个或多个R12取代基取代的含氮杂芳基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-C = 0R5，其中 m 是 0 (CH2)m-C = ONR7R8,其中m是0 ; (CH2)ffl-杂环基、-O-(CH2)m-杂环基和-(CH2)m-O-杂环基，其中所述杂环基是合氮杂环基团且可以任选地被一个或多个R12取代基取代。
27.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中存在一个R13取代基。
28.依据权利要求I至26中任意一项的化合物，其中存在两个R13取代基。
29.依据权利要求2的化合物，其具有式(II)的结构
30.依据权利要求29的化合物，其中V是C-R13且W是CH或N。
31.依据权利要求29或权利要求30的化合物，其具有式(IIa)的结构
32.依据权利要求31的化合物，其中R13选自卤素；氰基；羟基；=0;氧化物(当R13连接于N或S时)；任选地被一个或多个Rlla取代基取代的CV6烷基；任选地被一个或多个Rlla取代基取代的Cu烷氧基；任选地被一个或多个R12a取代基取代的C3_6环烷基；任选地被一个或多个 R12a 取代基取代的杂环基；(CH2)m-NR7bR8b ；-(CH2)m-C( = 0)0R5b (CH2)m_C(=0)NR7bR8b「(CH2) ffl-杂环基；-0- (CH2) ffl-杂环基；和-(CH2) ffl-0-杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个R12a取代基取代。
33.依据权利要求29或权利要求30的化合物，其具有式(IIb)的结构 或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物；其中X’是N或C-CN ;W选自N、CH和C-R13 ；V是0、1或2 ;且Ar和R13如前述权利要求中任意一项所定义。
34.依据权利要求29至33中任意一项的化合物，其中Ar基团选自未被取代的或被取代的异喹啉、吡唑和氮杂吲哚(特别是6-氮杂-吲哚-4基)基团。
35.依据权利要求34的化合物，其具有式(III)的结构
36.依据权利要求35的化合物，其中R13a是氢或甲基且R13b是甲基。
37.依据权利要求34的化合物，其具有式(IV)的结构
38.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中一个R13取代基选自 (a)-Om-((V4-亚烧基)n-[Sol],其中m是0或I,且n是0或I,且亚烧基是直链的或支链的，条件是当m和n都是I且Sol通过氮原子连接于Cy-亚烷基时，在Cy-亚烷基中必须有至少两个碳原子在0和[Sol]之间的链上；(b)-(C= 0)-[Sol]； (c)(SO2)-[Sol] (d)单-或二羟基-c2_4-烷氧基，条件是当存在两个羟基时，它们不连接于同一个碳原子；且 其中[Sol]选自 (i)NR18R19,其中R18选自氢和Cu烷基，其中Cu烷基任选地被羟基、氨基或单-或二-甲基氨基取代；且1 19选自R18和单环的和二环的饱和的杂环，所述杂环包含4至8个环成员且包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自N和0的杂原子环成员；且其中单环的和二环的饱和的杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Cy烷基、羟基、氨基、单-Cu-烷基氨基和单-CV2-烷基氨基和任选被取代的4至6元饱和的杂环，所述4至6元饱和的杂环包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氮和氧的环成员，其中4至6元饱和的杂环的任选的取代基选自羟基和甲基；和 (ii)单环的和二环的饱和的杂环，其包含4至8个环原子，并包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自N和0的杂原子环成员；且其中所述单环的和二环的饱和的杂环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代-.Ch烷基、羟基、-OP ( = 0) (OH)2、氨基、氨基-Cy烷酰基氧基、单-C^2-烷基氨基和单-C^2-烷基氨基和任选被取代的4至6元饱和的杂环，所述4至6元饱和的杂环包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氮和氧的环成员，其中4至6元饱和的杂环的任选的取代基选自羟基和甲基。
39.依据权利要求38的化合物，其中[Sol]是 (i)NR18R19,其中R18选自氢和Cu烷基，其中Cu烷基任选地被羟基、氨基或单-或二-甲基氨基取代；且1 19选自R18和单环的和二环的饱和的杂环，所述杂环包含4至8个环成员并包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自N和0的杂原子环成员；且其中所述单环的和二环的饱和的杂环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代-A-4烷基、羟基、氨基、单-Cu-烷基氨基和单-CV2-烷基氨基和任选被取代的4至6元饱和的杂环，所述4至6元饱和的杂环包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氮和氧的环成员，其中4至6元饱和的杂环的任选的取代基选自羟基和甲基；且 (ii)单环的和二环的饱和的杂环，其包含4至8个环成员并包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自N和0的杂原子环成员；且其中所述单环的和二环的饱和的杂环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代=Ch烷基、羟基、氨基、单-CV2-烷基氨基和单-Cu-烷基氨基和任选被取代的4至6元饱和的杂环，所述4至6元饱和的杂环包含一个氮环成员并任选地包含第二个选自氮和氧的环成员，其中4至6元饱和的杂环的任选的取代基选自羟基和甲基。
40.依据权利要求I的化合物,其选自 [2-(2,6- 二氟-苯基)_吡啶-4-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)_1H_咪唑-2-基]-甲酮；[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-[6- (4-甲基-哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (6/ -氟-2'-甲氧基-联苯-3-基)-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； IH-咪唑-2-基)-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-(2-苯基-吡啶-4-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-(3-噻吩-3-基-苯基)-甲酮； [2-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[2-(3_甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (3-氯-5-噻吩-3-基-苯基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3/ -氨基-联苯-3-基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3-氯-5-噻唑-4-基-苯基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-(111-咪唑-2-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[3-(1_甲基-IH-吡唑-3-基)-5-噻吩-3-基-苯基]-甲酮； [2-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(3，5- 二甲基-异5恶唑-4-基)_吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-I H-苯并咪唑-2-基)-甲酮； (5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-苯基-吡啶-4-基)-甲酮； [2- (2,6- 二氟-苯基)-吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(2，6-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； [2-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [4- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (6-氯-2'-甲氧基-联苯-3-基)-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-I-氧基-吡啶-4-基]-[5- (4-氧基-吗啉-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； (4- 二甲 基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)- (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲酸盐)； [2-(2,3- 二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-(4- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮(盐酸盐)； (4-羟基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲磺酸盐)； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[4-(1-甲基氨基-乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(三氟乙酸盐)； (5，6_ 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-(5 '-乙基氨基甲基_[2，3 ']联吡啶-4-基)_甲酮(甲酸盐)； [5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (6- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮；2- (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶_4_基酰胺(甲酸盐)； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[5- (4-甲基-哌嗪-I-基甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸盐)； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸盐)； 5-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-羰基]-2'-甲氧基-联苯-2-甲腈(三氟乙酸盐)； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮(盐酸盐)； (2-异喹啉-4-基-卩比啶-4-基)-[5-(4_甲基-哌嗪-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-(5-哌嗪-I-基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮；[5-(3-氨基-吡咯烷-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (5-[1，4] 二氮杂环庚烷-I-基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (5，7-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(5'-乙基氨基甲基-[2，3']联吡啶_4_基)-甲酮(盐酸盐)； (5，7-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(5'-乙基氨基甲基-4'-甲基-[2，3']联吡啶-4-基)_甲酮(盐酸盐)； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(5'-乙基氨基甲基-[2，3/ ]联吡啶-4-基)-甲酮(甲酸盐)； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6- (4-甲基-哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲酮；[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； 2-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I-甲基-哌唳~4~基)-酰胺； 2-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I-甲基-哌唳~4~基)-酰胺； 4- (5,6- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-羰基)-2- (5-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-苄月青; [2-(2,3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [5-(4-异丙基-哌嗪-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]_(4'-甲基-6'-哌嗪-1-基-[2，3']联吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (7-甲基-IH-吲哚-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]_(4'-甲基-[2，3']联吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (1H-吲哚-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (1H-吲哚-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-吡唑并[I，5-a]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲磺酸盐); [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_萘-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； [2，4']联吡啶-4-基-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [2，3']联吡啶-4-基-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(4'-甲氧基_[2，3']联吡啶-4-基)_甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]_(6'-氟-4'-甲基-[2，3/ ]联吡啶-4-基)-甲酮； 2- {4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-吡啶-2-基} -N-甲基-苯磺酰胺； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (I，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(4_异丙基-嘧 啶-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，4_ 二甲基-噻唑-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (5-氟-2-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (4-哌啶-I-基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮(三氟乙酸盐)； [2-(2,3- 二氢-苯并呋喃-7-基)-吡啶-4-基]-[6-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(盐酸盐)； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮(甲酸盐)； (5/ -氨基-[2，3']联吡啶-4-基)-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸盐)； [2-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二5恶烯-6-基)-吡啶-4-基]-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-7-氟-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮(三氟乙酸盐)； [2-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-9H-嘌呤-8-基]-(2_异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (2- [I，4] - 二氮杂环庚烷-I-基-9H-嘌呤-8-基)-(2-异喹啉-4-基-吡啶_4_基)-甲酮； [5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮；4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-异喹啉-4-基-苄月青; 4- [5- (4- 二甲基氨基-哌 啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； 4- [5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-吡啶-3-基-苄腈；4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-苄腈； 4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2- (1H-吡咯并[2，3-c]批唆~4~基)-节臆； 4-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-[I，6]萘啶_8_基-苄腈； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_[1，6]萘唆_8_基-节臆； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-基]-[2-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(5_甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮(盐酸盐)； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(4_甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮(盐酸盐)； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2-甲基-苯并咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，5_ 二甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，4_ 二甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-c]吡啶-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； (2-苯并咪唑-I-基-吡啶-4-基)-[6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [5- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮；[5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； [5-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(1, 3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [5-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (5_[1，4] 二氮杂环庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲 酮； 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-异喹啉-4-基-节臆； 2-异喹啉-4-基-4- (5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-苄腈； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-[2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； [2-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-(5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲酮； (5-[1，4] 二氮杂环庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]_吡啶-2-基)-[2_(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； (5-[1，4] 二氮杂环庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]_吡啶-2-基)-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [5- (3-氨基-吡咯烷-I-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基]_2_ (异喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮；4-[5-(4_二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； 2- (3-甲基-异喹啉-4-基)-4- [5-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-苄腈； 5-[5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-甲氧基-联苯-2-甲酰胺； 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶_2_羰基]-2-(2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-苄腈； 2-(3，5-二甲基-111-吡唑-4-基)-4-[6-(哌嗪-1-羰基)-111-苯并咪唑-2-羰基]-苄腈； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[5-(哌嗪-I-羰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-甲酮； 4-(5-[1,4/ ]联哌啶-I'-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； 2-异喹啉-4-基-4- [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-苄腈；4-(6-氯-IH-苯并咪唑-2-羰基)-2-[I，6]萘啶-8-基-苄腈； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑_4_基)-吡啶-4-基]-甲酮； 4-[6-(哌嗪-I-羰基)-lH-苯并咪唑-2-羰基]-2-(1，3，5_三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； 2- (3，5- 二甲基-I-苯基-IH-吡唑-4-基)-4- [6-(哌嗪_1_羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-节臆； 2-(4-氰基-3-异喹啉-4-基-苯甲酰基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-氨基-乙基)-甲基-酰胺；2-(3，5- 二甲基-异5恶唑-4-基)-4- [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑_2_羰基]-苄月青; 6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[3-(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-4-基)-4-氟-苯基]-甲酮； 4- (5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； (5-[1,4/ ]联哌啶-I'-基-3H-咪唑并[4，5-b]批啶-2-基)-(2-异喹啉-4-基-批啶-4-基)_甲酮； 4-[2-(2-异喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_6_基]-[1，4] 二氮杂环庚烷-I-甲酸叔丁基酯； (2-异喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮；4-[2-(2-异喹啉-4-基-卩比啶-4-羰基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_5_基]-哌嗪-I-甲酸叔丁基酷；和 4-[2-(4-氰基-3-异喹啉-4-基-苯甲酰基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_5_基]-哌嗪_1_甲酸叔丁基酯； 及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物。
41.依据权利要求I的化合物，其选自 .4- [5-(吡咯烷-3-基氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_(1，3，.5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苯甲酰胺； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-N，N-二甲基_2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苯甲酰胺； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(3-异喹啉-4-基-4-甲氧基-苯基)-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(4_羟基-3-异喹啉-4-基-苯基)-甲酮； . 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶_2_羰基]-2-(2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-苄腈； . 4-[5-(4-羟基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，.3-c]卩比唳-4-基)-节腈； (S)-2-氨基-3-甲基-丁酸-I-{2-[4-氰基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_4_基)-苯甲酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-哌啶-4-基酯； 磷酸-单-(1-{2-[4_氰基-3_(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-苯甲酰基]-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-哌啶-4-基)酯； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-苄腈； . 4-[5-(吡咯烷-3-基氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，.3-c]卩比唳-4-基)-节腈； . 4- {5- [2- (4-甲基-哌嗪-I-基)-乙氧基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基} _2_ (I，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； .4-[5-(5，6-二氢-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪 _7_ 基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； .4-[5-(5，6_ 二氢-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪 _7_ 基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； . 4-[5-(3，6- 二氮杂-二环[3. 2. 0]庚-3-基)_3H_ 咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； . 4-[5-(2，6-二氮杂-螺[3. 3]庚-2-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2-(1，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； . 4-[5-(2，6- 二氮杂-螺[3. 3]庚-2-基)_3H_ 咪唑并[4，5_b]吡啶-2-羰基]-2_(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-苄腈； . 4-[5-(3，3-二甲基-2-氧代-哌嗪-I-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_羰基]-2-(1，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； .4-[5-(吡咯烷-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈； . 4-[5-(3-氨基-吡咯烷-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苄腈；和 . 4-[5-(6_氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己-3-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)苄腈； 及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物。
42.用于药物中的依据权利要求I至41中任意一项的化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。
43.药物组合物，包含依据权利要求I至41中任意一项的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物和可药用载体。
44.如权利要求I至41中任意一项所定义的化合物，其用于在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症。
45.依据权利要求44的化合物，其中所述疾病或病症是癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如，结直肠癌例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌源性胰腺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、胃肠系统癌症例如胃肠道肿瘤、或皮肤癌例如鳞状细胞癌；淋巴系的造血细胞肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；髓系造血细胞肿瘤，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；多发性骨髓瘤、甲状腺滤泡癌；源于间充质的肿瘤，例如纤维肉瘤、尤因氏肉瘤或横纹肌肉瘤冲枢或周围神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
46.如权利要求I至41中任意一项所定义的化合物，其用于治疗选自以下的癌症非小细胞肺癌、肉瘤、脂肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。
47.如权利要求I至41中任意一项所定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗如权利要求44至46中任意一项所定义的癌症。
48.在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长的或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括以有效抑制异常细胞生长的量向哺乳动物施用如权利要求I至41中任意一项所定义的化合物。
49.依据权利要求48方法，其中所述疾病或病症如权利要求44至46中任意一项所定义。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其盐、互变异构体、溶剂化物和N-氧化物，其中Q是CH或N；X是N、N+-O-或CR3；Y是N、N+-O-或CR3a；R1和R2独立地选自氢和各种如在权利要求中所定义的取代基；或者R1和R2与它们所连接的原子一起连接形成任选地被取代的碳环或杂环的芳族的或非芳族的4至7元环；R3选自氢和多种取代基；且R3a选自氢和各种如在权利要求中所定义的取代基。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物的医药用途。式(I)化合物具有作为CDK激酶抑制剂的活性，且可用于治疗尤其是增殖性疾病诸如癌症。
文档编号C07D235/12GK102803225SQ201080029384
公开日2012年11月28日 申请日期2010年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者S·霍华德, P·N·莫滕松, S·D·西斯科克, A·J-A·伍尔福德, A·J·伍德黑德, G·切萨里, M·奥赖利, M·S·康格莱夫, C·达格斯汀, 赵英伸, F·杨, C·H-T·陈, C·T·布雷恩, B·拉古, Y·王, S·金, J·格里亚尔德斯, M·J·卢兹奥, L·B·佩雷斯, Y·陆 申请人:诺瓦提斯公司, 阿斯泰克斯治疗有限公司