专利名称：氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、 制备方法和应用。
背景技术：
非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80%至85%，其中部分患 者伴随有基因突变。基因突变型非小细胞肺癌患者群主要为非吸烟者和已戒烟者。国际卫 生组织统计，现阶段，全球每年新增确诊肺癌患者1200万人，每年因肺癌死亡800万人。由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)经临床验证可有效缩 小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。一期临床试验证实，克里 唑蒂尼对90%的晚期基因突变型非小细胞肺癌患者产生效果，其中57%的患者口服药物 8周后肿瘤明显收缩。近年来，随着对抗肿瘤药物研究的进一步深入，提供新的具有缩小恶性肿瘤大小 作用的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应 用，对克里唑蒂尼(Crizotinib)结构中的两个部位进行了氘代，为合成新型抗肿瘤药物提 供新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟新的途径。本发明采用的技术方案如下
氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(I I)所示
权利要求
1.氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(II)所示其中，R为氢或叔丁氧基羰基。
2.制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体，其特征在于，如式如或恥所示
3.权利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼的衍生物的制备方法，其特征在于，将式 5a化合物和非氘代的式恥化合物或者将非氘代的式fe化合物和式恥化合物先溶于N， N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺，之后加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三 乙胺，氮气保护下，依次加入醋酸钯、三苯基磷，升温至60-150°C加热搅拌2-Mh，冷却至室 温，常规后处理后得到氘代非手性克里唑蒂尼的衍生物。
4.权利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼的制备方法，其特征在于，将式fe化合物 和非氘代的式恥化合物或者将非氘代的式fe化合物和式恥化合物先溶于N，N- 二甲基 甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺，之后加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，氮气 保护下，依次加入醋酸钯、三苯基磷，升温至60-15(TC加热搅拌2-Mh，冷却至室温，常规后 处理后得到氘代非手性克里唑蒂尼衍生物；将氘代非手性克里唑蒂尼衍生物溶于有机溶剂 中，向其中通入氯化氢气体，监控至衍生物消失时，浓缩，调PH为碱性，之后常规后处理，获 得氘代非手性克里唑蒂尼。
5.权利要求2所述的制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体式fe化合物的 制备方法，其特征在于，步骤如下在反应容器中依次加入醋酸、乙醇、式3a化合物、还原铁 粉，缓慢加热至回流并保持回流不超过证，冷却至室温后浓缩除去一半至三分之二的溶剂， 然后加入乙酸乙酯和水等体积的混合溶液，再向上述混合体系中缓慢注入饱和碳酸钠溶液中和，常规后处理浓缩得到式如化合物，其中还原铁粉的物质的量为式3a化合物的8-20 倍；将式4 a化合物溶于乙腈中，冷却，将N-溴代琥珀酰亚胺分批次缓慢加入，冷却下继续 搅拌，之后常规后处理，柱层析，得到式fe化合物，其中N-溴代琥珀酰亚胺物质的量为式4a 化合物的0. 6-3. 0倍；式3a化合物、式如化合物的结构式如下
6.如权利要求5所述的制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体式fe化合物 的制备方法，其特征在于，式3a化合物的制备方法如下氮气气氛下，将三苯基磷和偶氮二 甲酸二乙酯溶于四氢呋喃、二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺 中，冷却至0°C，磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶和式加化合物的四氢呋喃溶液通过恒压 滴液漏斗加入；得到的橙色透明溶液升至室温搅拌，薄层色谱显示式加化合物消失，常规 后处理，浓缩得到固体式3a化合物；其中投料物质的量比为式加化合物三苯基磷偶氮 二甲酸二乙酯3-羟基-2-硝基吡啶为1 :1-3 1-3 1-3 ；式加化合物的结构式如下所示:
7.如权利要求6所述的制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体式fe化合物 的制备方法，其特征在于，式加化合物的制备方法如下将式Ia化合物和氘代的还原剂溶 于有机溶剂中室温反应，得到式加化合物，其中氘代的还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的 硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或氘代的氰基硼氢化钠，有机溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四 氧呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六环或三氯甲烷；式Ia化合物的结构式如下
8.权利要求2所述的制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体式恥化合物的 制备方法，其特征在于，步骤如下将4-碘代吡唑溶于干燥的N，N- 二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环、四氢呋喃或甲 苯中，氮气气氛，0°C下，分批次缓慢加入总物质的量为4-碘代吡唑1.0-3.0倍的氢化钠；反应混合液-10°C至10°C下继续搅拌后，加入式: 化合物，反应温度升至60-120°C并继续 搅拌，待反应体系温度降至室温后，加水淬灭反应，常规后处理浓缩得到式4b化合物；氮气气氛下，将醋酸钾加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环、四氢 呋喃或甲苯中，依次向其中加入式4b化合物、联硼烷噸哪醇酯、醋酸钯、三苯基磷，升温至 80-150°C搅拌Ι-Mh，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，常规后处理得式恥化合物；投 料物质的量比为式4b化合物醋酸钾联硼烷噸哪醇酯醋酸钯三苯基磷为1 :1-5 0. 8-2. 0 0. 01-0. 15 0. 01-0. 4 ；式3b化合物、式4b化合物的结构式如下
9.如权利要求8所述的制备氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中间体式恥化合物 的制备方法，其特征在于，式北化合物的制备步骤如下将式Ib化合物和氘代的还原剂溶 于有机溶剂中室温反应，得到式2b化合物；其中氘代的还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的 硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或氘代的氰基硼氢化钠，有机溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四 氧呋喃、甲苯、甲醇或乙醇；
10.权利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼在制备治疗癌症药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代非手性克里唑蒂尼及其制备方法和应用。本发明所提供的非手性克里唑蒂尼(Crizotinib)氘代衍生物具有与克里唑蒂尼(Crizotinib)相似的药效，从而为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新的途径。
文档编号C07D213/73GK102079744SQ20111000281
公开日2011年6月1日 申请日期2011年1月7日 优先权日2010年9月14日
发明者吴豫生, 李敬亚, 职五斌, 邹大鹏, 郭瑞云, 高剑昕 申请人:郑州泰基鸿诺药物科技有限公司