专利名称：一种消旋化循环制备盐酸雷莫司琼的方法
技术领域：
本发明涉及一种消旋化循环制备盐酸雷莫司琼的方法，更具体地说涉及一种采用强碱性溶液消旋化雷莫司琼异构体从而循环制备5-HT3受体拮抗剂盐酸雷莫司琼的方法。
背景技术：
雷莫司琼(Ramosetron)化学名为(R)-(1_甲基_1Η_吲哚_3_基M4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑-5-基)酮，其结构式如式I所示雷莫司琼是一种高选择性的5-ΗΤ3受体拮抗剂，临床用其盐酸盐，主要用于预防和治疗化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐等消化道症状。盐酸雷莫司琼的合成主要有两种方法，一种是先合成消旋体再拆分的方法，这是盐酸雷莫司琼合成的主要方法，日本专利JP3223278 ；中国专利CN1696128 ；文献Chem. Pharm. Bull.，45(5) :1000 1008 ；中国药科大学学报，2006，37 (5) :407 408 等，均是以拆分的方法合成盐酸雷莫司琼，理论收率仅为50%，对映体废弃造成浪费。另一种是采用光学纯的中间体手性合成不拆分方法，CN1847242采用了光学活性的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酰氯在烷基铝的作用下与1-甲基-IH-吲哚缩合生成高光学活性的雷莫司琼的方法，但条件苛刻，需在-25 -40°C进行，并且催化剂价格昂贵，难以实现工业化生产。消旋化是指旋光性化合物发生构型变化，转变成没有旋光性的消旋体的过程。消旋化的技术主要在天然L-氨基酸制备DL-氨基酸再拆分制备D-氨基酸的过程中应用较广。文献合成化学，2010，1(18) :61-63公开了一种使用循环拆分法制备手性萘乙胺的方法，将S-萘乙胺使用氢氧化钾水溶液消旋化得到RS萘乙胺，再拆分获得需要的R-萘乙胺。专利CN200710074644公开了不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物消旋化的方法，采用水溶性的极性溶剂，以氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙为碱消旋化光学活性的 2-杂环取代的二氢嘧啶化合物。现有公开文献未提及消旋化S-雷莫司琼为RS-雷莫司琼，再拆分获得R-雷莫司琼，循环拆分最终制备盐酸雷莫司琼的方法。
发明内容
本发明提供一种循环拆分制备盐酸雷莫司琼的方法，将原文献报道的废弃无用的 S"雷莫司琼消旋化再利用，拆分获取R-雷莫司琼循环利用制备盐酸雷莫司琼的方法。
本发明的目的在于将拆分后的S-雷莫司琼占主体的混旋物重新变成左右旋比 1 1的消旋化合物，使其能够再次被拆分，从而最大限度地获得R-雷莫司琼。具体而言，本发明所述的循环制备盐酸雷莫司琼的方法为(1)将S-雷莫司琼盐(或含有< 50% R-雷莫司琼盐的混旋物)溶于水或其他水溶性极性溶剂中；(2)加入5 30 %的碱性水溶液；(3) 20 100 °C 搅拌 0. 5 5h ；(4)过滤，滤饼减压干燥即得消旋化的雷莫司琼；(5)将消旋化的雷莫司琼再次拆分，获得R-雷莫司琼后，剩余S-雷莫司琼占主体的混旋物继续消旋化，用于拆分制备R-雷莫司琼。其中，所述雷莫司琼盐为雷莫司琼与拆分剂所形成的盐；所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙酮、乙腈、吡啶、DMF、 四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂；所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙；本发明所涉及的方法极大的降低了盐酸雷莫司琼的合成成本，并且操作简单、实用性强，易于工业化，同时大大减少了工业化生产盐酸雷莫司琼废弃物的排放，减少污染。
具体实施例方式实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。实施例1实施例Ia取经拆分后S-雷莫司琼D_(+)_ 二苯甲酰酒石酸盐占主体的混旋物50g，溶于 500ml水中，搅拌加热至回流，加入2mol/L氢氧化钾水溶液100ml，回流0. 5h，降至室温，过滤，真空干燥，得白色固体22g即为消旋的雷莫司琼。经检测，R与S构型的比例约为1 1。实施例Ib将消旋雷莫司琼溶于800ml甲醇中，搅拌溶解，室温下加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸25. 7g溶于150ml甲醇的溶液，静置析晶12h，过滤，得白色固体，将此白色固体以DMF-水 (5 1)混合溶剂重结晶3次，即得R-雷莫司琼酒石酸盐9. Sg。所有母液减压除去溶剂后可采用实施例Ia的方法继续套用。实施例Ic将R-雷莫司琼酒石酸盐9. 8g溶于50ml水中，以lmol/L碳酸氢钠水溶液调pH = 8，用二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯30ml， 搅拌溶解，滴加入盐酸乙醇溶液至PH = 2 3，搅拌lh，过滤，固体以无水乙醇重结晶即得产物盐酸雷莫司琼3. 2g。实施例2取经拆分后S-雷莫司琼D_(+)_ 二苯甲酰酒石酸盐占主体的混旋物50g，溶于 IOOmlDMF中，40°C搅拌下，加入lmol/L氢氧化钠水溶液200ml，40°C搅拌lh，降至室温，过滤，真空干燥，得白色固体14. 2g即为消旋的雷莫司琼。
经检测，R与S构型的比例约为1 1。后续操作参考实施例Ib及Ic实施例3取经拆分后S-雷莫司琼D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸盐占主体的混旋物50g，悬浮于 200ml乙醇中，搅拌加热至回流，加入2mol/L氢氧化钾水溶液200ml，60°C搅拌2h，降至室温，过滤，真空干燥，得白色固体13. 5g即为消旋的雷莫司琼。经检测，R与S构型的比例约为1 1。后续操作参考实施例Ib及Ic。实施例4取经拆分后S-雷莫司琼D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸盐占主体的混旋物50g，悬浮于 200ml丙酮中，室温搅拌下加入2mol/L氢氧化钠水溶液300ml，继续证，过滤，真空干燥，得白色固体23. 3g即为消旋的雷莫司琼。经检测，R与S构型的比例约为1 1。后续操作参考实施例Ib及Ic。实施例5取经拆分后S-雷莫司琼D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸盐占主体的混旋物50g，悬浮于 200ml四氢呋喃中，20°C搅拌下加入lmol/L氢氧化锂水溶液200ml，继续证，过滤，真空干燥，得白色固体12. 7g即为消旋的雷莫司琼。经检测，R与S构型的比例约为1 1。后续操作参考实施例Ib及Ic。
权利要求
1.一种消旋化循环拆分制备盐酸雷莫司琼的方法其特征在于，将拆分后的S-雷莫司琼占主体的混旋物加入溶剂中，通过强碱的消旋作用，重新变成左右旋比1 1的消旋化合物，使其能够再次被拆分，并循环利用，从而最大限度地获得R-雷莫司琼。
2.根据权利要求1，其特征在于将已拆分后S-雷莫司琼占主体的混旋物溶于水或其他与水互溶的极性有机溶剂中。水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙酮、 乙腈、吡啶、DMF、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂；优选为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈；
3.根据权利要求1，其特征在于所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钙；优选为氢氧化钠、氢氧化钾；
4.根据权利要求1，其特征在于消旋化反应的温度在20 100°C；优选为40 100°C ；
5.根据权利要求1，其特征在于，经消旋化反应后，R与S构型的比例约为1:1;
全文摘要
本发明公开了一种循环拆分制备盐酸雷莫司琼的方法，将废弃无用的S-雷莫司琼消旋化再利用，拆分获取R-雷莫司琼，循环制备盐酸雷莫司琼的方法。具有大幅度降低盐酸雷莫司琼制备成本，操作简单，易于工业化，并减少废弃物排放，降低污染等优势。
文档编号C07D403/06GK102212059SQ20111009421
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月15日 优先权日2011年4月15日
发明者叶海, 晁阳, 梁静, 沈飞, 陈爱萍, 陈雷 申请人:南京大海医药有限公司, 南京大海药物研究有限公司, 南京新港医药有限公司