专利名称：用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氰基嘧啶酮类化合物，它们的制备方法，以及其在制备用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的药物中的用途。
背景技术：
对磷酸二酯酶的抑制调节环状核苷酸5' -3'环腺苷-磷酸(cAMP)或5' -3'环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)的水平。这些环核苷酸(cAMP和cGMP)是重要的第二信使，并因此在细胞信号转导级联中起重要作用。它们两个中的每一个尤其是、但不是排他地，重激活蛋白激酶。被cAMP激活的蛋白激酶称为蛋白激酶A(PKA)，被cGMP激活的蛋白激酶称为蛋白激酶G(PKG)。激活的PKA或PKG反过来能磷酸化许多细胞效应性蛋白(例如离子通道、G蛋白偶联受体、结构蛋白)。以这种方式，第二信使cAMP和cGMP有可能在各种器官中控制各种生理学过程。然而，环化核苷酸还能够直接对效应分子起作用。因此，现已知，例如，cGMP能够直接对离子通道起作用并因此能够影响细胞离子浓度(参见Wei等，Prog. Neurobiol.， 1998，56 37-64)。磷酸二酯酶(PDE)是控制cAMP和cGMP活性的控制机理，并因此反过来控制这些生理学过程。PDEs将环状一磷酸酯水解成非活性的单磷酸酯AMP和GMP。现已描述了平均至少 21 种 PDE 基因(Exp. Opin. Investig. Drugs 2000，9，1354-3784)。这 21 种 PDE基因可以根据它们的序列同源性分成11个PDE家族(对于提出的命名，参见http:// depts. Washington. edu/pde/Nomenclature. html.)。一个家族内的各个 PDE 基因由字母区分(例如PDElA和PDE1B)。如果在基因中还出现不同的剪接变体，那么通过字母后的附加的数字表示(例如PDE1A1)。人PDE9A在1998年首次被克隆和测序。具有其它PDEs的氨基酸同一性最大34% (PDE8A)并且决最小28 % (PDE5A)。具有170nM的米-曼氏常数(Km值)，PDE9A对cGMP具有高的亲和力。此外，PDE9A对cGMP来说是选择性的(cAMP的Km值=230 μ Μ)。PDE9A没有cGMP结合区域，表明变构酶通过cGMP调节。在Western印迹分析中表明，PDE9A在人体中尤其是在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、肺、胸腺和脾中表达。在脑、小肠、心和脾中发现最高表达(Fisher 等，J. Biol. Chem.，1998，273 (25) 15559-15564).人 PDE9A 的基因位于染色体 21q22. 3上并包含21个外显子.到目前为止，已经识别了 4种PDB9A的可供选择的剪接变体(Guipponi 等，Hum. Genet.，1998，103 :386_392)。传统的 PDE 抑制剂不抑制人 PDE9A.因此，IBMX、潘生丁、SKF94120、咯利普兰和长春西汀对分离酶在高达100 μ M的浓度没有抑制作用。扎普司特的 IC5。值为 35 μ M(Fisher 等，J. Biol. Chem.，1998，273 (25) 15559-15564) ·鼠科 PDE9A 在 1998 年由 Soderling 等被克隆和测序(J. Biol. Chem, 1998， 273(19) 15553-15558).如人形式，这对cGMP具有高的亲和性，具有70nM的Km.在小鼠肾、脑、肺和心中发现特别高的表达.鼠科PDE9A在低于200 μ M的浓度时不被IBMX抑制；扎普司特的 IC5。值是 29yM(Soderling 等，J. Biol Chem，1998，273 (19) 15553-15558)。现已发现，PDE9A在大鼠脑的一些区域中强烈表达。这些包括嗅球、海马、皮层、基底神经节和基底前脑(Andreeva 等，J. Neurosci.，2001，21 (22) :9068_9076)。尤其是所述的海马、皮层和基底前脑在学习和记忆过程中起特别重要的作用.如上所述，PDE9A对cGMP具有特别高的亲和性.因此，即使在低的生理浓度下 PDE9A 也是活性的与 PDE2A (Km = 10 μ M ；Martins 等，J. Biol Chem.，1982，257 1973-1979), PDE5A (Km = 4μΜ ;Francis 等，J. Biol. Chem.，1980，255 620-626)，PDE6A (Km 17μΜ ;Gillespie 和 Beavo, J. Biol. Chem.，1988，263 (17) :8133_8141)和 PDEllA (Km = 0. 52yM;Fawcett 等，Proc. Nat. Acad Sci.，2000，97 (7) :3702_3707)相反。与 PDE2A 相反 (Murashima 等，Biochemistry, 1990,29 :5285_5292)，PDE9A 的催化活性不被 cGMP 增加， 因为它没有GAF区域(cGMP-结合区域通过其，PDE活性被变构增加)(Beavo等，Current Opinion 于 Cell Biology，2000，12 174-179)。因此，PDE9A 抑制剂可以导致基线 cGMP 浓度增加。US 5，002, 949公开了氰基嘧啶酮类可用于抑制白血栓生成。WO 02/06288描述了具有mGluR拮抗作用的氰基嘧啶酮类。WO 95/10506公开了用于治疗抑郁症和阿尔茨海默氏病的氰基嘧啶酮类。EP 130735描述了作为强心剂的氰基嘧啶类。US 5，256，668和WO 99/41253公开了具有抗病毒作用的氰基嘧啶类。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物，
2. 一种制备式(I)化合物的方法，
3.一种药物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的、基本上无毒的载体或赋形剂。
4.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗感知、注意力、学习和/或记忆的损伤的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述的损伤是阿耳茨海默氏病的结果。
6.权利要求1的化合物在制备用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的药物中的用的化合物
全文摘要
本发明涉及用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物。本发明涉及新的氰基嘧啶酮类化合物，制备它们的方法，以及它们在制备用于改善感知、注意力、学习效率和/或记忆容量的药物中的用途。
文档编号C07D239/46GK102382063SQ201110263418
公开日2012年3月21日 申请日期2004年12月31日 优先权日2004年1月14日
发明者A·特斯蒂根, D·卡托斯, H·赫罗思, L·巴发克, M·亨德里西 申请人:泊灵格英格尔海姆国际有限公司