专利名称：一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种含氨基的有机酸的酯化方法，尤其涉及一种由对氨基苯甲酸制备对氨基苯甲酸乙酯的合成方法。
背景技术：
对氨基苯甲酸乙酯(Benzocaine，又称苯佐卡因)是一种无色、无臭、无味的晶体， 难溶于水，易溶于醇、醚、氯仿。对氨基苯甲酸乙酯可用作皮肤和粘膜的局部麻醉剂，也可用于遮蔽日光的防护剂，同时也是镇咳药退嗽的中间体。对氨基苯甲酸乙酯的合成目前主要有两种生产方法。一种方法是以对硝基苯甲酸为原料，以硫酸等为催化剂的情况下，与乙醇进行酯化反应得到对硝基苯甲酸乙酯，再经过铁粉还原得到对氨基苯甲酸乙酯。另一种方法是以对氨基苯甲酸为原料，以硫酸等为催化剂的情况下，与乙醇直接进行酯化反应得到对氨基苯甲酸乙酯。第一种方法以对硝基苯甲酸为原料的合成方法存在着工艺复杂、转化率低、产品纯度不高的缺点。第二种方法以对氨基苯甲酸为原料的合成方法同样存在着转化率低、产品纯度不高的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种以对氨基苯甲酸为原料，使用氯化亚砜为脱水剂进行酯化反应制备对氨基苯甲酸乙酯，制得的产品纯度和收率与传统的方法相比都有明显提高，生产效率高，在工业上有很好的应用前景。一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤
a)用醇溶解对氨基苯甲酸，配制质量分数为5-30%的对氨基苯甲酸溶液；
b)在0-50°C的反应温度下往对氨基苯甲酸溶液中滴加氯化亚砜进行酯化反应，滴加完后升温至回流，反应4-10小时；
c)反应结束后，冷却反应物料，待固体物质析出后过滤，用水溶解固体物质，加入弱碱中和至PH7-8，固体物质析出后再过滤、水洗、烘干得到对氨基苯甲酸乙酯产品。进一步地，步骤a中的醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、戍醇中的一种。 步骤b中氯化亚砜的用量优选为对氨基苯甲酸摩尔数的1-1. 2倍。往对氨基苯甲酸溶
液中滴加氯化亚砜进行酯化反应的反应温度优选为5-15°C。步骤c中所述弱碱优选为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨水。回流反应时间优选为 5 7小时。酯化反应过程中有产物之一水的产生，对酯化反应的速度和转化率有着重要影响。为了加快反应速度和转化率，必须及时移除酯化反应产生的水份，以促使反应向酯化的方向进行。本发明通过滴加氯化亚砜为脱水剂，酯化产生的水立即与氯化亚砜反应生成二氧化硫和氯化氢，氯化氢同时会与氨基反应成盐酸盐，可以起到保护氨基的作用，二氧化硫气体可通过碱液吸收制备亚硫酸氢钠。其反应方程式如下。步骤c中反应结束后，冷却过滤所得滤液可以回用，返回到步骤a中作为醇循环使用。本发明以对氨基苯甲酸为原料，使用氯化亚砜为脱水剂进行酯化反应制备对氨基苯甲酸乙酯，反应速度快、产率高、产品纯度高，在工业上有很好的应用前景。
具体实施例方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改和替换，但这些修改和替换均列入本发明的保护范围内。实施例1
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，无水乙醇 1500ml, 250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜160ml，开始搅拌降温至10°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在8 14°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕， 在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度74 78°C，回流时间6. 5小时，降温过滤，固体用无水乙醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10%碳酸钠水溶液调PH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品289g，纯度(HPLC) :99. 7%,熔点90 91 °C，收率95. 8%ο实施例2
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，无水乙醇 1500ml, 250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜140ml，开始搅拌降温至10°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在8 10°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜5小时滴加完毕， 在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度70 75°C，回流时间5小时，降温过滤，固体用无水乙醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10%碳酸氢钠水溶液调PH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品270g，纯度(HPLC) :99. 7%,熔点90 91 °C，收率89. 4%ο实施例3
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，无水乙醇 1800ml, 250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜150ml，开始搅拌降温至10°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在8 14°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕， 在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度72 78°C，回流时间6小时，降温过滤，固体用无水乙醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10%碳酸钠水溶液调PH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品280g，纯度(HPLC) :99. 9%,熔点90 91 °C，收率92. 7%。
实施例4
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，实例3 过滤得到的乙醇滤液，用无水乙醇补充至1500ml，250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜 150ml，开始搅拌降温至10°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在6 10°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕，在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度71 76°C，回流时间6小时，降温过滤，固体用无水乙醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10%碳酸钠水溶液调pH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品:279g，纯度(HPLC) :99. 8%,熔点90 91°C，收率92. 4%。实施例5
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，异丙醇 1500ml, 250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜160ml，开始搅拌降温至0°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在0 5°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕， 在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度82 85°C，回流时间6小时，降温过滤，固体用异丙醇洗涤一次，再用去离子水溶解，用氨水溶液调pH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品302g，纯度(HPLC) :99. 6%,熔点84 85°C，收率95. 6%ο实施例6
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，叔丁醇 1600ml, 250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜150ml，开始搅拌降温至25°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在25 30°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜5小时滴加完毕，在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度 83 85°C，回流时间5小时，降温过滤，固体用叔丁醇洗涤一次，用去离子水溶解，用氨水溶液调PH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品:308g，纯度(HPLC) :99. 5%,熔点:108 110°C， 收率91. 5%ο实施例7
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，正丁醇 1800ml,250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜160ml，升温至50°C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在50 55°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕，在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度117 119°C，回流时间5小时，降温过滤，固体用正丁醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10%碳酸钠水溶液调pH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品296g，纯度(HPLC) :99. 2%,熔点57 59°C，收率89. 7%。实施例8
在装有搅拌，温度计，冷凝器的2000ml四口烧瓶中，加入对氨基苯甲酸274g，正戍醇 1600ml，250ml恒压分液漏斗中加入氯化亚砜150ml，开始搅拌降温至25 °C，缓慢滴加氯化亚砜，控制反应液温度在25 30°C，冷凝管口接入尾气吸收装置，氯化亚砜4小时滴加完毕，在氮气保护下开始缓慢升温至回流，反应液逐渐有银白色片状固体出现，回流温度 136 138°C，回流时间4小时，降温过滤，固体用正戍醇洗涤一次，用去离子水溶解，用10% 碳酸钠水溶液调PH7 8，过滤、水洗、真空干燥得产品306g，纯度(HPLC) :99. 1%,熔点 51 53°C，收率89. 0%。
权利要求
1.一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤a)用醇溶解对氨基苯甲酸，配制质量分数为5-30%的对氨基苯甲酸溶液；b)在0-50°C的反应温度下往对氨基苯甲酸溶液中滴加氯化亚砜进行酯化反应，滴加完后升温至回流，反应4-10小时；c)反应结束后，冷却反应物料，待固体物质析出后过滤，用水溶解固体物质，加入弱碱中和至PH7-8，固体物质析出后再过滤、水洗、烘干得到对氨基苯甲酸乙酯产品。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a中的醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、戍醇中的一种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b中，氯化亚砜的用量为对氨基苯甲酸摩尔数的1-1. 2倍。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b中，往对氨基苯甲酸溶液中滴加氯化亚砜进行酯化反应的反应温度为5-15°C。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b中，回流反应时间为5 7小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、 三乙胺或氨水。
全文摘要
本发明公开了一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤用醇溶解对氨基苯甲酸，配制质量分数为5-30%的对氨基苯甲酸溶液；在0-50℃条件下往对氨基苯甲酸溶液中滴加氯化亚砜进行酯化反应，滴加完后升温至回流，反应4-10小时；反应结束后，冷却反应物料，待固体物质析出后过滤，用水溶解固体物质，加入弱碱中和至pH7-8，固体物质析出后再过滤、水洗、烘干得到对氨基苯甲酸乙酯产品。本发明以对氨基苯甲酸为原料，使用氯化亚砜为脱水剂进行酯化反应制备对氨基苯甲酸乙酯，反应速度快、产率高、产品纯度高，在工业上有很好的应用前景。
文档编号C07C229/60GK102311356SQ201110263348
公开日2012年1月11日 申请日期2011年9月7日 优先权日2011年9月7日
发明者钟文清 申请人:海宁崇舜化工有限公司