专利名称：一步法制备头孢硫脒的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物合成领域，特别是用一步法合成头孢硫脒粗品的新方法。
背景技术：
头孢硫脒(cefathiamidine)又名头孢菌素18，其结构式如下
头孢硫脒是第一代头孢菌素，是我国第一个惟一的自主创新的广谱头孢菌素注射制剂，对大部分革兰阳性菌、部分革兰阴性菌有很强的杀灭作用。特别是对肠球菌的作用超过了临床应用的所有头孢类抗生素，具有血药浓度高，临床疗效好的特点。对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染等均有确切的疗效，药物安全性较高，是一个临床应用的成熟品种。制备头孢硫脒的现有传统工艺都是采用三步法，即第一步是用卤乙酰卤(溴乙酰溴或氯乙酰氯)与7-ACA (7-氨基头孢烷酸)为原料，经反应生成卤乙酰-ACA，第二步是用卤乙酰-ACA与N，N- 二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒粗品，第三步将粗品精制得到头孢硫脒。步骤多，生产成本即高，竞争力下降，对工业化生产极之不利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一步法制备头孢硫脒的制备方法，它以卤乙酰卤、 7-ACA与N，N-二异丙基硫脲为原料，通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法。反应式如下即在溶剂1(用于使用溴乙酰溴制备硫脒)存在下，通过加入碱，使7-ACA(7_氨基头孢烷酸)溶解，而后加入溴乙酰溴进行缩合反应；在一定温度下反应完成后，直接往反应液中加入N，N- 二异丙基硫脲、碱与还原剂，在一定温度下反应生成头孢硫脒粗品，通过加入溶剂2 (不是用于精制，是用来将粗品从体系中折出)即可使头孢硫脒粗品析出，过滤，洗涤， 抽干。或在溶剂3 (用于使用氯乙酰氯制备硫脒)存在下，通过加入碱，使7-ACA (7_氨基头孢烷酸)溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；在一定温度下反应完成后，直接往反应液中加入N，N- 二异丙基硫脲、碘化钾与还原剂，在一定温度下反应生成头孢硫脒粗品， 通过加入溶剂2与碱即可使头孢硫脒粗品析出，过滤，洗涤，抽干。在本发明提供的制备方法中，在所述步骤中，所述溶剂1与3选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、正已烷、异丙醇、乙酸乙酯、环已烷、DMF(N、 N-二甲基甲酰胺)、DMA (N、N-二甲基乙酰胺)中任何一种或多种。溶剂的用量为使7-ACA 与溶剂的重量比为1:5 1:30。在本发明优选的实施方案中所用溶剂1优选二氯甲烷、 DMF和水的混合物，二氯甲烷、DMF和水之间的重量比优选为11 1.4: 1 ；所用溶剂3优选丙酮、DMF和水的混合物，丙酮、DMF和水之间的重量比优选为7: 1. 4: 1。在所述步骤中，析晶溶剂2为丙酮或三氯甲烷与二氯甲烷的混合溶剂，优选丙酮与二氯甲烷的混合溶剂。析晶溶剂的用量是使反应生成的头孢硫脒晶体即充分析出，又让副产物尽可能地留在反应溶剂中，通常7-ACA与析晶溶剂2的重量比为1: 3 1: 200。丙酮与二氯甲烷之间的重量比为优选为1:1.
所述的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。 7-ACA和碱的重量比为1 :0.5 1: 3。在所述7-ACA和溴乙酰溴反应的步骤中，7-ACA和溴乙酰溴之间的重量比为1: 0.7 1: 4;反应时间可以为0.5 10小时，优选3小时；反应温度控制在10 40°C， 优选27V。在所述7-ACA和氯乙酰氯反应的步骤中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1: 0.4 1: 4;反应时间可以为0.5 10小时，优选3小时；反应温度控制在10 40°C， 优选30°C。7-ACA和N，N-二异丙基硫脲之间的重量比为1: 0.55 1: 3 ；反应时间可以为 0.5 10小时，优选3 5小时；反应温度控制在10 45°C，优选30 40°C。在所述步骤中，还原剂为次磷酸钠、维生素C、保险粉、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、过氧化苯甲酰、焦亚硫酸氢钠，优选焦亚硫酸氢钠与亚硫酸氢钠，7-ACA和还原剂之间的重量比为 1:0.01。得到的头孢硫脒粗品，进一步采用常规方法进行精制，例如采用95%的乙醇水溶液溶解，加活性炭、还原剂脱色两次，再用丙酮将其析出，过滤、洗涤、干燥即可得到合格的头孢硫脒精品。用一步法取代两步法制备头孢硫脒粗品，需解决许多问题。1、反应的溶剂问题原两步法中的第一步，即制备卤乙酰-ACA，所用溶剂为水或以水为主的有机溶剂与水的混合液，若采用一步法制备头孢硫脒，就不可能使用如此的溶剂系统。因为头孢硫脒是个内盐， 易溶于水，在水相为主的溶剂体现中无法析出、也无法与水溶性的胺盐副产物分离，故必需重新选取新的溶剂体系。2、若溶剂体系只是完全选用有机溶剂，在制备卤乙酰-ACA时的转化率极低，约只有30%。3、如何使产物与杂质有效分离？ 4、如何保持产品色泽不加深等一系列问题都有待解决。如何筛选出即可使生成卤乙酰-ACA与生成头孢硫脒粗品的两部分的转化率均高，又能使最终产品头孢硫脒可从溶剂体系中基本析出完全，且能与杂质有效分离的溶剂体系，这是本发明的关键技术。经反复筛选，我们最终确定了最佳的溶剂体系。经HPLC监控证明，这些体系可使7-ACA转化成卤乙酰-ACA的转化率大于95%，7-ACA残留小于0. 3% ； 可使卤乙酰-ACA转化成头孢硫脒的转化率大于93%，溶液内卤乙酰-ACA的残留小于1 %。 由于卤乙酰-ACA、硫脲、卤乙酸等未反应完全的原料或过程产生的杂质在丙酮、DMF溶剂中有一定的溶解度，而头孢硫脒在丙酮中难溶，故可有效去除杂质。副产物有机胺盐在水或 DMF中的溶解度大于头孢硫脒，况且在低温下，胺盐易溶于二氯甲烷而头孢硫脒较难溶。故约85%的胺盐副产物可与产品分离被除去，剩余的可在精制过程经两次脱碳、再析晶彻底去除，得到合格产品。为提高产品的色泽，在反应过程与精制过程加入适量的还原剂，可防止产品颜色加深。使用氯乙酰-ACA制备头孢硫脒时，通过调整加入三乙胺的程序，使产品颜色得到进一步的改善。本发明的优点是以卤乙酰卤、7 - ACA与N，N —二异丙基硫脲为原料，通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法，可简化操作工序，缩知生产周期。降低劳动强度，节省生产成本。
具体实施例实施例1
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为93%，精制后产品质量符合药典标准。实施例2
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、50毫升DMF与30毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为70%，粗品含量为95%，精制后产品质量符合药典标准。实施例3
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加33毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加M克溴乙酰溴，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺， 加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅 1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为93%，精制后产品质量符合药典标准，但色泽比实施例ι深ι号色，为3 4号色。实施例4
往反应瓶内加入150毫升95%乙醇、30毫升DMF与18毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27。C，反应3小时。加16克N，N- 二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(150毫升丙酮与250毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为60%，粗品含量为80%，精制后产品质量符合药典标准。实施例5
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加21毫升三丙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加M毫升三丙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N- 二异丙基硫脲，再滴加15毫升三丙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(60毫升丙酮与60毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为70%，粗品含量为88%，精制后产品质量符合药典标准。实施例6
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与沈毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加50克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加20克N，N- 二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(55毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为90%，精制后产品质量符合药典标准。实施例7
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至20°C，反应4小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为78%，粗品含量为89%，精制后产品质量符合药典标准。实施例8
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 25克亚硫酸氢钠，在25°C反应6小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为91%，精制后产品质量符合药典标准。实施例9
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入 25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15 士 2°C，滴加M克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0. 3克维生素C，在35°C反应3. 5小时，降温至5°C，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加(50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷)的混合液，使产物进一步析出完全，在5°C搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为 93%，精制后产品质量符合药典标准。实施例10
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准，色泽为1 2号色。实施例11
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、2克碘化钾、14毫升三乙胺与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准，色泽为3 4号色。实施例12
往反应瓶内加入190毫升丙酮、50毫升DMF与30毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N- 二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为85%，粗品含量为88%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准。实施例13往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至35°C，反应2. 5小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、 2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250 毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为83%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准。实施例14
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与25毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加50克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N- 二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为96%，粗品含量为82%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准，色泽为3 4号色。实施例15
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(400毫升丙酮+400毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准，色泽为1 2号色。实施例16
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在40°C反应4小时，慢慢滴加(40毫升丙酮+40毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为40%，粗品含量为88%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准。实施例17
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5 10°C，加入25克 7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15士2°C，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19 毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30°C，反应3小时。加16克N，N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0. 25克偏重亚硫酸氢钠，在25°C反应7小时，慢慢滴加(250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷)的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5°C，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为80%，精制后(脱碳两次)产品质量符合药典标准。
权利要求
1.一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是①在溶剂存在下，通过加入碱，使7— ACA溶解，而后加入溴乙酰溴或者是氯乙酰氯进行缩合反应；②往反应液中加入N，N一二异丙基硫脲、碱与还原剂，在不高于50°C情况下生成头孢硫脒粗品。
2.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、正已烷、异丙醇、乙酸乙酯、环已烷、DMF、DMA 中任何一种或多种，7-ACA与溶剂的重量比为1: 5 1: 30。
3.根据权利要求2所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所用溶剂1优选二氯甲烷、DMF和水的混合物，二氯甲烷、DMF和水之间的重量比优选为11: 1.4: 1 ；所用溶剂 3优选丙酮、DMF和水的混合物，丙酮、DMF和水之间的重量比优选为7: 1. 4: 1 ；所用析晶溶剂2优选丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，7-ACA与析晶溶剂2的重量比为1:3 1:200，丙酮与二氯甲烷之间的重量比优选为1:1。
4.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述的碱为有机碱， 为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，7-ACA和碱的重量比为1 :0.5 1: 3。
5.根据权利要求4所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述7-ACA和溴乙酰溴反应的步骤中，7-ACA和溴乙酰溴之间的重量比为1: 0.7 1: 4 ；反应时间可以为 0.5 10小时，反应温度控制在10 40°C。
7.根据权利要求6所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述7-ACA和溴乙酰溴反应的步骤中，7-ACA和溴乙酰溴反应时间可以为3小时；反应温度为27°C。
8.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述7-ACA和氯乙酰氯反应的步骤中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1: 0.4 1: 4;反应时间可以为 0.5 10小时，反应温度控制在10 40°C。
9.根据权利要求8所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述7-ACA和氯乙酰氯反应的步骤中，7-ACA和氯乙酰氯反应时间为3小时，反应温度为30°C。
10.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是7-ACA和N，N-二异丙基硫脲之间的重量比为1: 0. 55 1: 3;反应时间可以为0.5 10小时；反应温度控制在10 45 °C。
11.根据权利要求10所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是7-ACA和N，N-二异丙基硫脲之间的反应时间为3 5小时，反应温度控制在30 40°C。
12.根据权利要求1所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述步骤中，还原剂为次磷酸钠、维生素C、保险粉、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、过氧化苯甲酰、焦亚硫酸氢钠。
13.根据权利要求12所述一步法制备头孢硫脒的制备方法，其特征是所述步骤中，还原剂为焦亚硫酸氢钠或者亚硫酸氢钠，7-ACA和还原剂之间的重量比为1:0. 01。
全文摘要
本发明涉及一步法制备头孢硫脒的制备方法，适用制药行业，它公开了①在溶剂存在下，通过加入碱，使7－ACA溶解，而后加入溴乙酰溴或者是氯乙酰氯进行缩合反应。②往反应液中加入N，N－二异丙基硫脲、碱与还原剂，在不高于50℃情况下生成头孢硫脒粗品。本发明通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法，简化操作工序，缩短生产周期，降低劳动强度，节省生产成本。
文档编号C07D501/28GK102285999SQ201110263328
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月7日 优先权日2011年9月7日
发明者傅海燕 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂