专利名称：头孢硫脒结晶的制造方法
技术领域：
本发明涉及头孢硫脒的结晶方法，特别是涉及加入溶剂使头孢硫脒结晶的方法。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在等电点结晶、加成盐剂结晶、共沸蒸馏结晶均很难得到成本低、质量符合药用标准的头孢硫脒结晶。
本发明的技术解决方案是用溶剂将头孢硫脒溶解，制成头孢硫脒不饱和溶液，过滤，滤液经调节pH为3.5-6.5后，加入溶剂至滤液出现浑浊，继续加入溶剂控制饱和过程和晶体生长速度，结晶，养晶，过滤，用溶剂洗涤，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶。
以上所述溶剂是水、低级醇、低级酯、低级酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃或其所述溶剂的一种以上的混合物。
以上所述溶剂是低级醇，如异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇)、低级酮是丙酮、甲乙酮、戊酮、低级酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、四氢呋喃或是上述一种以上的溶剂混合物，如甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/丙醇、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙腈、甲醇/二噁烷、甲醇/四氢呋喃、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙腈、乙醇/二噁烷、乙醇/四氢呋喃、丙酮/异丙醇、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/乙腈、丙酮/二噁烷、丙酮/四氢呋喃，混合物的比例(以重量计)为1∶100～100∶1，上述溶剂或溶剂混合物与水可溶而与头孢硫脒微溶。
以上本发明调节滤液pH采用的是无机酸、碱或有机酸、碱。
本发明调节滤液pH采用的无机酸、碱为盐酸、硫酸、氨水、碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，有机酸、碱为甲酸、乙酸、三乙胺。
滤液pH直接影响头孢硫脒质量和收率，一般调节滤液pH在3.5～6.5之间，优先4.5～5.5。
头孢硫脒结晶过程中，加适当溶剂如乙醇、丙酮、乙腈，使头孢硫脒水溶液逐步达到饱和状态，继而达到过饱和状态，即可析出晶体，通过不断加入溶剂，控制溶液的过饱和浓度值，这样析出的晶体晶习良好，避免过饱和浓度值瞬时过高，而晶体析出过快，产生粘团。而且在过饱和溶液析出晶体后，每分钟不高于70转的缓慢搅拌下，使微细晶体逐步长大，形成一定粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化目的晶体粒度大，易于过滤。
本发明是将溶剂加入头孢硫脒不饱和溶剂中的方法，在常温下，使头孢硫脒不饱和溶液逐步处于饱和或过饱和状态，控制头孢硫脒成核、结晶过程，使头孢硫脒逐步结晶，因此对溶剂的选择是指与水可溶而与头孢硫脒微溶的溶剂。
头孢硫脒在几种溶剂中的溶解度(25℃)
本结晶方法无论分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作如何，都可以实施。
本发明的优点是采用溶剂处理，经成核作用，控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的，成本低廉。
实施例二向反应釜投入5千克头孢硫脒，加入170升85％的异丙醇溶解，搅拌30分钟，压滤，用盐酸调节滤液pH为5.0，加入300升异丙醇至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入230升异丙醇，养晶，抽滤，用乙醇60升洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶4.63千克。
实施例三向反应釜投入5千克头孢硫脒粗品，加入49升的水溶解，加入活性碳0.1千克，搅拌30分钟，压滤，用三乙醇胺调节滤液pH为5.5，加入300升异丙醇至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入330升异丙醇，养晶，抽滤，用乙醇60升洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶4.6千克。
实施例四向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入170毫升75％的乙醇溶解，常温下搅拌30分钟，过滤，用氨水调节滤液pH为5.5，加入300毫升四氢呋喃至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入230毫升四氢呋喃，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得头孢硫脒结晶46.3克。
实施例五向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入170毫升80％的乙腈溶解，常温下搅拌30分钟，过滤，用乙酸调节滤液pH为5.5，加入300毫升乙腈至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入230毫升乙腈，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得头孢硫脒结晶44.1克。
实施例六向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入180毫升75％的二噁烷溶解，常温下搅拌30分钟，过滤，用氢氧化钠调节滤液pH为5.5，加入300毫升无水二噁烷至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入250毫升无水二噁烷，养晶，抽滤，用乙醇60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得头孢硫脒结晶45.3克。
实施例七向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入170毫升75％的乙醇溶解，常温下搅拌30分钟，过滤，用碳酸氢钠调节滤液pH为5.5，加入310毫升乙酸乙酯至溶液浑浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入220毫升乙酸乙酯，养晶，抽滤，用乙醇60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得头孢硫脒结晶40.7克。
实施例八向反应釜投入5千克头孢硫脒，加入49升水溶解，搅拌30分钟，压滤，用盐酸调节滤液pH为5.5，加入250升丙酮至滤液混浊，每分钟70转的缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入250升丙酮，养晶、抽滤，用乙醇50升洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶4.3千克。
权利要求
1.头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是头孢硫脒与溶剂溶解，制成头孢硫脒不饱和溶液，过滤，滤液经调节pH为3.5-6.5后，加入溶剂至滤液出现浑浊，继续加入溶剂控制饱和过程和晶体生长速度，结晶，养晶，过滤，用溶剂洗涤，抽干，减压干燥，得头孢硫脒结晶。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是溶剂为水、低级醇、低级酯、低级酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃或其所述溶剂的混合物。
3.根据权利要求2所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇。
4.根据权利要求2所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是低级酮是丙酮、甲乙酮、戊酮。
5.根据权利要求2所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是低级酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
6.根据权利要求2所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是溶剂混合物为甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/丙醇、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙腈、甲醇/二噁烷、甲醇/四氢呋喃、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙腈、乙醇/二噁烷、乙醇/四氢呋喃、丙酮/异丙醇、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/乙腈、丙酮/二噁烷、丙酮/四氢呋喃，混合物的比例以重量计为1∶100～100∶1。
7.根据权利要求1所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是调节滤液pH采用的是无机酸、碱或有机酸、碱。
8.根据权利要求7所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是无机酸、碱为盐酸、硫酸、氢氧化钠、碳酸钠、氨水、碳酸氢钠，有机酸、碱为甲酸、乙酸、三乙胺。
9.根据权利要求1所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是继续加入溶剂控制饱和过程是控制过饱和浓度恒定，使其稳定结晶。
10.根据权利要求1或9所述的头孢硫脒结晶的制造方法，其特征是控制晶体的生长、养晶，是在饱和溶液析出晶体后，每分钟不高于70转的缓慢搅拌下，使微细晶体逐步长大，形成一定粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。
全文摘要
本发明涉及头孢硫脒结晶的制造方法,它公开了将头孢硫脒与溶剂溶解,制成头孢硫脒不饱和溶液,过滤,滤液经调节pH为3.5－6.5后,加入溶剂至滤液出现浑浊,继续加入溶剂控制饱和过程和晶体生长速度,结晶,养晶,过滤,用溶剂洗涤,抽干,减压干燥,得头孢硫脒结晶。本发明是在常温下溶剂处理,经成核作用,控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的,成本低廉。
文档编号C07D501/26GK1385434SQ0211535
公开日2002年12月18日 申请日期2002年6月10日 优先权日2002年6月10日
发明者黄伟东, 刘学斌 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂