专利名称：一种新路线的头孢硫脒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物，具体涉及一种头孢硫脒化合物的合成方法，属于
化学合成技术领域。
背景技术：
头孢硫脒，其化学名称为(6R，7R)-3[(乙酰氧)甲基]_7_[ a-(N，N' -二异丙基脒硫基)_乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4， 2， 0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式C19H28N406S2，分子量472. 59，结构式为
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是一种|3 -内酰胺类抗生素，第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对G+菌有较强的抗菌作用，特别是对G+肠球菌有独特疗效，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。 头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，产品在存放过程中易变色，导致颜色加深。在头孢硫脒的合成中，中国专利CN1640878A使用溴乙酰溴，在产品中易残留溴离子，此外如縮合反应中，溶剂系统的选择不好，对杂质的去除率不高，粗品含量较低。美国专利USP3646025和《中国药物化学杂质》2001，10，第11期，均介绍了头孢硫脒的合成方法，但都很复杂，不容易实现，成本较高，难操作、质量难以保障。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢硫脒化合物的合成方法，解决了上述现有技术存在的问题，更适合于大规模工业化生产，成本低，质量更高。 本发明采用N， N' _ 二异丙基硫脲和碳酸氢钠反应，加入2-溴乙酸反应，将三光气和三苯基氧磷作为催化剂，和N，N'- 二异丙基脒硫基乙酸反应得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA(7-氨基头孢烷酸)的水溶液中反应得到目标产物。我们惊喜地发现，通过本发明的
方法制备的头孢硫脒化合物纯度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、最终产物容易分离提纯。 本发明提供的技术方案如下
—种头孢硫脒化合物的合成方法，其包括如下步骤 (1)在混合溶剂中加入N，N' -二异丙基硫脲和碳酸氢钠，搅拌，然后加入2-溴乙酸，搅拌反应，调节pH值为3-4，生成N， N' - 二异丙基脒硫基乙酸； (2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于溶剂中，滴加直至反应完成，将反应液滴加到含有N，N' -二异丙基脒硫基乙酸的溶剂中，搅拌反应，得溶液(A); (3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值为11-12，反应后，用盐酸调节pH值为3-4，分层，干燥，减压浓縮，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，干燥，得头孢硫脒。 上述所述的合成方法，步骤(1)中混和溶剂为丙酮和水，二者的体积比为4 : 1。
上述所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。 上述所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为2t:至8t:，优选反应温度为5°C。 作为本发明一具体优选方案，本发明提供的头孢硫脒化合物的合成方法，包括如下步骤 (1)在丙酮和水体积比为4 : 1的混合溶剂中加入N， N' -二异丙基硫脲和碳酸氢钠，搅拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室温搅拌反应，再用l-5mol/L盐酸溶液调节pH值，冷却，析出固体，过滤，干燥，得N， N' - 二异丙基脒硫基乙酸； (2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光气
中反应，控制反应温度为2t:至8t:，反应后，将反应液滴加到含有N， N' -二异丙基脒硫基乙酸的1，2-二氯乙烷中，搅拌反应，得溶液(A); (3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值，反应后，用盐酸调节PH值，分层，用固体干燥剂干燥，减压浓縮，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，真空干燥，得头孢硫脒。 上述所述的合成方法，步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH值为3-4，优选调节pH值为3 ;步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为10-12，优选为11。 上述所述的合成方法，步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
合成路线为
1、
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溶液(A) 在头孢硫脒的合成过程中7-ACA与溴乙酰溴反应之后，与N， N' - 二异丙基硫脲 的对接的反应收率多比较低，且产品的纯度也比较低，为了改善此反应，我们对对接调节做 了研究，通过N， N' -二异丙基硫脲先与2-溴乙酸反应，通过活化酸，与7-ACA对接，对反 应温度、反应溶剂和催化剂的使用做了研究，使收率和产品的质量都有很大提高，产品的纯 度符合注射剂的要求。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解
为对本发明保护范围构成限制。
实施例1 1、 N， N' _ 二异丙基脒硫基乙酸的合成在2升的丙酮和500ml的水的混合溶剂中加入320克的N，N' - 二异丙基硫脲和 200克碳酸氢钠，搅拌10min，然后加入278克的2-溴乙酸的500ml的丙酮溶液，在室温搅 拌反应2小时，然后用2mol/L的盐酸调节反应的pH为3，然后冷却到0。C，搅拌析出固体， 过滤，干燥，得产品410克，收率94% 。
2、头孢硫脒的合成 将510克三苯基氧磷溶于1升1，2_ 二氯乙烷中，滴加到含有550克的三光气的1 升2- 二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在5°C ，滴加完后，在此温度下反应2小时，然后 将此混合液滴加到200克的N， N' - 二异丙基脒硫基乙酸的800ml的1，2_ 二氯乙烷中，在 5t:下反应1.5小时，得溶液(A); 将溶液(A)滴加到249克的7-ACA的2升水溶液中，温度控制在0°C ，用氢氧化钠 调节pH值为ll，滴加完之后，反应1小时，用盐酸调节pH值为3，分层，用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮，将浓縮的产品加入1升异丙醇搅拌，析出固体，过滤，在2(TC下真空干燥，得目标 产品398克，收率92%。 3、元素分析(C19H28N406S2) :C :46. 62% ;H :6. 40% ;N : 11. 61 % 。 IR(cm—0 :3427.58，
3225.36,2979. 52,2938. 87，1773. 96，1737. 52。 m/z :473，413，354，275，242，201。 'H画R(D20) :5. 60—5. 59(1H) ，5. 11—5. IO(IH) ，4. 86—4. 84(1H) ，4. 69—4. 65(1H)，4. 22 (1H) ， 3. 97-3. 93 (2H) ， 3. 92 (1H) ， 3. 64-3. 59 (1H) ， 3. 37-3. 33 (1H) ， 2. 05 (3H)， 1. 25(12H)。
实施例2 1、 N， N' - 二异丙基脒硫基乙酸的合成 在4升的丙酮和lOOOml的水的混合溶剂中加入640克的N， N' - 二异丙基硫脲 和400克碳酸氢钠，搅拌10min，然后加入556克的2-溴乙酸的lOOOml的丙酮溶液，在室温 搅拌反应2小时，然后用5mol/L的盐酸调节反应的pH为3. 5，然后冷却到0°C ，搅拌析出固 体，过滤，干燥，得产品813. 9克，收率93. 3% 。
2、头孢硫脒的合成 将1020克三苯基氧磷溶于2升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有1100克的三光气的 2升2- 二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在4°C ，滴加完后，在此温度下反应2小时，然 后将此混合液滴加到400克的N，N' - 二异丙基脒硫基乙酸的1600ml的1，2_ 二氯乙烷中， 在4t:下反应2小时，得溶液(A); 将溶液(A)滴加到498克的7-ACA的4升水溶液中，温度控制在0°C ，用氢氧化钠 调节pH值为11. 5，滴加完之后，反应1小时，用盐酸调节pH值为3. 5，分层，用无水硫酸钠 干燥，减压浓縮，将浓縮的产品加入2升异丙醇搅拌，析出固体，过滤，在2(TC下真空干燥， 得目标产品805. 5克，收率93. 1%。 3、元素分析(C19H28N406S2) :C :46. 60% ;H :6. 41 % ;N : 11. 60% 。 IR(cm—0 :3427.58， 3225.36,2979. 52,2938. 87，1773. 96，1737. 52。 m/z :473，413，354，275，242，201。
^画R(D2。) 5. 60-5. 59(1H) ，5. 11-5. IO(IH) ，4. 86-4. 84(1H) ，4. 69-4. 65(1H)， 4. 22 (1H) ， 3. 97-3. 93 (2H) ， 3. 92 (1H) ， 3. 64-3. 59 (1H) ， 3. 37-3. 33 (1H) ， 2. 05 (3H)， 1. 25(12H)。
权利要求
一种头孢硫脒化合物，其合成方法包括如下步骤(1)将N，N’-二异丙基硫脲和碳酸氢钠加入到混合溶剂中，搅拌，然后加入2-溴乙酸，搅拌反应，调节pH值为3-4，生成N，N’-二异丙基脒硫基乙酸；(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于溶剂中，滴加直至反应完成，将反应液滴加到含有N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的溶剂中，搅拌反应，得溶液(A)；(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值为10-12，反应后，用盐酸调节pH值为3-4，分层，干燥，减压浓缩，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，干燥，得头孢硫脒。
2. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(l)中混和溶剂为丙酮和水，二者 的体积比为4 : 1。
3. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中溶剂选自甲苯、二甲苯、氯 苯、二氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。
4. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为2t:至8°C。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为5t:。
6. —种头孢硫脒化合物的合成方法，其进一步包括如下步骤(1) 在丙酮和水体积比为4 : 1的混合溶剂中加入N，N' -二异丙基硫脲和碳酸氢钠， 搅拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室温搅拌反应，再用l-5mol/L盐酸溶液调节pH值， 冷却，析出固体，过滤，干燥，得N， N' - 二异丙基脒硫基乙酸；(2) 将三苯基氧磷和三光气分别溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光气中反 应，控制反应温度为2t:至8t:，反应后，将反应液滴加到含有N， N' -二异丙基脒硫基乙酸 的1，2-二氯乙烷中，搅拌反应，得溶液(A);(3) 将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值，反应后，用盐酸调节 pH值，分层，用固体干燥剂干燥，减压浓縮，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，真空干燥，得 头孢硫脒。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH 值为3-4 ;步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为10-12。
8. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH 值为3 ;步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为11。
9. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸 镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种新路线的头孢硫脒化合物，即采用N，N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠反应，加入2-溴乙酸反应，将三光气和三苯基氧磷作为催化剂，和N，N’-二异丙基脒硫基乙酸反应得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA的水溶液中反应得到目标产物。通过本发明的方法制备的头孢硫脒化合物纯度和收率都有很大提高，且具有使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容易分离提纯的优点。
文档编号A61P31/04GK101704827SQ20091001801
公开日2010年5月12日 申请日期2009年8月18日 优先权日2009年8月18日
发明者邱民 申请人:海南美大制药有限公司