头孢硫脒组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢硫脒，尤其是一种头孢硫脒组合物，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢硫脒，化学名为：（6R，7R)_3[(乙酰氧基）甲基]-7_[a-(N，N'-二异丙基脒 硫基）_乙酰氨基]8-氧代_5_硫杂-1-氮杂双环[4, 2,0]辛_2_稀-2-甲酸内按盐。分 子式：C19H28N406S2，分子量：472. 59。
[0003] 头孢硫脒为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性。
[0004] 头孢硫脒为第一代头孢菌素，为中国首创用于临床。抗菌谱与头孢噻吩相似，对金 葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、 肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎 等感染。
[0005] 由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热、遇光、遇湿不稳定，易分 解变色。
[0006] 现有的头孢硫脒制剂存在稳定性差、容易氧化变质、不能长期保存、抗菌时间短等 缺点。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种头孢硫脒组合物，使头孢硫脒组合物具有稳定性好、 不易氧化变质、可以长期保存、抗菌时间长等优点。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明的头孢硫脒组合物包括头孢硫脒、羟丙基-e-环糊 精、低分子右旋糖酐、维生素C和柠檬酸，头孢硫脒被包合在羟丙基-e-环糊精中，头孢硫 脒组合物用以下方法制备：
[0009] 步骤1，将羟丙基-e-环糊精用注射用水溶解得到羟丙基-e-环糊精溶液；
[0010] 步骤2,将头孢硫脒加入羟丙基-环糊精溶液中，在加热搅拌下进行包合，再冷 却到室温，过滤后得到滤液；
[0011] 步骤3,将低分子右旋糖酐用注射用水加热溶解，冷却到室温，过滤，加入到羟丙 基-0 -环糊精与头孢硫脒包合溶液中，搅拌溶解，再加入维生素C，搅拌溶解，用柠檬酸溶 液调整pH值，加注射用水，除菌过滤，灌装，冻干，封装后得到头孢硫脒组合物。
[0012]作为优选，头孢硫脒与羟丙基-环糊精的重量比为1 :3?5。
[0013] 作为优选，低分子右旋糖酐的用量为头孢硫脒的10?30%，维生素C的用量为头 孢硫脒的2?10%。
[0014] 作为优选，步骤1中羟丙基-环糊精与注射用水的重量比为1 :5?6。
[0015]作为优选，步骤2中包合温度为40?60°C，包合时间为2?4小时。
[0016]作为优选，步骤3中低分子右旋糖酐与注射用水的重量比为1 :3?5。
[0017] 作为优选，步骤3中梓檬酸溶液的浓度为5?10%，pH值调整至4. 5?5. 0。
[0018]作为优选，步骤3中过滤除菌采用0. 22ym微孔滤膜。
[0019] 作为优选，步骤3中冻干步骤为将灌装后的制品从室温进行降温，进行低温预冻， 接着进行抽真空，然后升温进行真空低温升华干燥，再升温进行真空干燥。
[0020] 作为优选，步骤3中将灌装后的制品在1小时内从室温降温至-45?-40°c， 在-45?-40°C进行低温预冻3?4小时，接着进行抽真空，然后进行升温，在1小时内 从-45?-40°C升温至-20?-15°C，在-20?-15°C下进行一次真空升华干燥10?12小 时，接着在1小时内从-20?-15°C升温至-5?0°C，在-5?0°C下进行二次真空升华干燥 6?8小时，再在1小时内从-5?0°C升温至25?30°C，最后在25?30°C下进行真空干 燥4?6小时。
[0021] 头孢硫脒采用羟丙基-环糊精包合，是由于羟丙基-环糊精是离子型高水 溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、 水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，防止氧化变质。羟丙 基-0 -环糊精能很好地延缓头孢硫脒分子的降解，更好地提高药物的有效性。以低分子右 旋糖酐为赋形剂，相对于甘露醇可以大大降低有关物质的产生。维生素C是一种安全的抗 氧化剂，可以防止头孢硫脒的氧化变质。采用本发明的方法制备的头孢硫脒组合物具有稳 定性好、不易氧化变质、可以长期保存、抗菌时间长等优点。
[0022] 采用头孢硫脒与羟丙基-0-环糊精的重量比为1 :3?5,可以使头孢硫脒与羟 丙基-0 -环糊精有效的包合，避免浪费，降低成本。低分子右旋糖酐的用量为头孢硫脒的 10?30%，可以使头孢硫脒组合物在冻干过程中具有良好的产品外形，不产生塌陷。维生 素C的用量为头孢硫脒的2?10 %，可以有效的防止头孢硫脒氧化变质。羟丙基-0 -环糊 精与头孢硫脒在40?60°C温度下包合，可以缩短包合时间，增强包合效果。头孢硫脒组合 物的pH值调整至4. 5?5. 0,可以使头孢硫脒具有更大的稳定性，防止氧化分解。用浓度 为5?10%的柠檬酸溶液调节pH值，可以使调节更方便。预冻温度为-45?-40°C，预冻 时间为3?4小时，可以使头孢硫脒制品冻的结实，在干燥时不会塌陷或破碎。一次真空升 华干燥温度为-20?_15°C，时间为10?12小时，可以防止头孢硫脒制品塌陷或者破碎，也 可以缩短真空干燥时间，降低能耗。二次真空升华干燥温度为-5?0°C，时间为6?8小 时，可以加快升华干燥速度，缩短真空干燥时间，降低能耗。真空干燥温度为25?30°C，时 间为4?6小时，可以有效脱除水分，同时防止头孢硫脒氧化变质。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0024] 实施例1
[0025] 先将250克羟丙基-0 -环糊精用注射用水1500克溶解得到羟丙基-0 -环糊精 溶液。再将50克头孢硫脒加入羟丙基-0 -环糊精溶液中，加热到40°C，并在40°C下加热 搅拌4小时进行包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0026] 将15克低分子右旋糖酐用注射用水45克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷 却到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到羟丙基-0 _环糊精与头孢硫脒包合溶液 中，搅拌溶解，再加入5克维生素C，搅拌溶解，用浓度为5 %的柠檬酸溶液调整pH值至5. 0， 最后加注射用水至2000ml，搅拌均匀，再用0. 22ym微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻 璃管制注射剂瓶。将灌装后的制品在1小时内从室温降温至_45°C，在_45°C进行低温预冻 3小时，接着进行抽真空，然后进行升温，在1小时内从_45°C升温至_20°C，在_20°C下进行 一次真空升华干燥12小时，接着在1小时内从-20°C升温至_5°C，在_5°C下进行二次真空 升华干燥8小时，再在1小时内从-5°C升温至25°C，最后在25°C下进行真空干燥6小时，得 到头孢硫脒组合物。冻干结束后，真空充氮压塞。
[0027] 实施例2
[0028] 先将450克羟丙基-0 -环糊精用注射用水2600克溶解得到羟丙基-0 -环糊精 溶液。再将100克头孢硫脒加入羟丙基-0 -环糊精溶液中，加热到45°C，并在45°C下加热 搅拌3. 5小时进行包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0029] 将25克低分子右旋糖酐用注射用水80克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷 却到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到羟丙基-0 _环糊精与头孢硫脒包合溶液 中，搅拌溶解，再加入8克维生素C，搅拌溶解，用浓度为6 %的柠檬酸溶液调整pH值至4. 8， 最后加注射用水至3500ml，搅拌均匀，再用0. 22ym微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻 璃管制注射剂瓶。将灌装后的制品在1小时内从室温降温至-44°C，在-44°C进行低温预冻 3小时，接着进行抽真空，然后进行升温，在1小时内从_44°C升温至-18°C，在_18°C下进行 一次真空升华干燥12小时，接着在1小时内从-18°C升温至-4°C，在-4°C下进行二次真空 升华干燥8小时，再在1小时内从-