专利名称：头孢硫脒的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学原料药头孢硫脒的制备方法，属于化学药物合成领域。
背景技术：
头孢硫脒(Cefathiamidine)为第一代头孢菌素，为我国首创并用于临床。 俗称先锋霉素18、头孢菌素18。抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色 链球菌，肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌 及链球菌所致呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感 染。USP 3，646，025和《中国药物化学杂志》，2001，10，第11期，Ρ293-294，以及申请号 200410102519. 7提供了头孢硫脒粗品的合成方法。其中前两种比较复杂，不易实现。在美国专利US3499893中，制备头孢硫脒酸经历 两步。首先，将7-ACA，NaC03溶于水，丙酮混合溶剂中，0°C快速加入溴乙酰溴，然后室温反 应Ih后，浓缩，加乙醚萃取并弃掉有机层。水层加乙酸乙酯，低温下用磷酸调PH= 2，过滤， 分出有机层并用水洗。干燥后加2-乙基己酸，摩擦瓶壁使油状液析出固体，过滤。得到头孢 硫脒酸的钠盐。再将钠盐溶于水，丙酮混合溶剂中，用磷酸调PH = 2，用玻棒摩擦瓶壁析出 固体。过滤，得游离的头孢硫脒酸。此方法制备头孢硫脒酸过于繁琐，而且并未给出收率。《中国药物化学杂志》，2001，10，第11期，P293-294所述的制备头孢硫脒的方法， 经历3步反应。第一步所用的起始原料1，3- 二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐就不易得 到，加之制备活性酯用的试剂是三氯氧磷，有很大刺激性，遇水猛烈分解，有一定的危险性。 应尽量避免使用。第二，三步是将7-ACA硅烷化以后与第一步的活性酯反应，调PH，析出晶 体。重结晶以后，收率56%。中国专利200410102519. 7简化并改进了美国专利制备头孢硫脒酸的方法，将两 步合并，直接制备头孢硫脒酸。但是在大量生产头孢硫脒酸的时候，所用溶剂体系为水-丙 酮，水的比例较大(2 1)，会使溴乙酰溴水解，使其消耗量增大(1.3eq)。用碳酸氢钠溶解 7-ACA时会产生大量泡沫，有溢罐现象，必须等泡沫消失后才能继续慢慢加入碳酸氢钠，使 操作时间延长。而且7-ACA在碱性溶液中不稳定，时间延长会影响产品质量，生产中尤为严 重。从滴加溴乙酰溴开始，到调节PH值，反应都必须在低温进行，能耗较高。而且游离出来 的头孢硫脒酸在乙酸乙酯和丙酮中溶解度都不好，必须加大量体积的溶剂提取，造成操作 上的不便。而且，这种方法42%的收率并不理想。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备头孢硫脒的新的方法。本发明中所用如下原料均为常规市售产品。7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，分子式为CltlH12N2O5S,分子量为272. 28，化学名称 为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸。N，0-双(三甲基硅基)乙酰胺，通用名称BSA，分子式=C8H21NOSi2,分子量 203. 43，CAS No. 10416-59-8溴乙酰溴，分子式C2H2Br2O；分子量201. 84 ;CASNo. :598-21_0。为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案 (a)将7-氨基头孢烷酸用N，0_双(三甲基硅基)乙酰胺进行硅烷化，再与溴乙 酰溴反应；(b)再在碱性试剂中与N，N’ - 二异丙基硫脲反应制备头孢硫脒。步骤(a)中优选的有机溶剂是二氯甲烷。优选的步骤(a) 7-氨基头孢烷酸和N，0_双(三甲基硅基)乙酰胺的硅烷化反应 是在室温下进行；步骤(b) 7-氨基头孢烷酸硅烷化后再与溴乙酰溴在0°C反应，滴加完毕后 反应温度可以缓慢升至室温，继续反应1-3小时。步骤(b)中所述的碱性试剂优选为三乙胺。优选的溶剂为二氯甲烷。优选的反应 在室温下进行，反应的时间为2-4小时。步骤(b)反应结束后加入微溶溶剂，使头孢硫脒粗品析出。优选的微溶溶剂选自丙酮。本发明还公开了头孢硫脒粗品的精制方法。孢硫脒粗品的精制步骤为将头孢硫 脒粗品溶于适当溶剂，调节溶液PH为4-5. 5，加入微溶溶剂至溶液出现浑浊，控制搅拌速 度，继续缓慢滴加微溶溶剂，析出产品，分离，干燥，得到头孢硫脒。优选的适当溶剂选自水； 优选的微溶溶剂选自丙酮。本发明的有益技术效果本专利着重对制备头孢硫脒的关键中间体头孢硫脒酸的合成方法进行了改进；操
4作简单，收率高，纯度好。使用二氯甲烷为溶剂，用BSA硅烷化解决了生产中碳酸氢钠溶解时带来的操作不 便，即避免了 7-ACA长时间在碱性溶剂的不稳定性，又避免溴乙酰溴的水解，减少了溴乙酰 溴的投料量(Ieq即可)；在滴加完溴乙酰溴后，可以室温反应，降低了能耗。后处理简单，无需低温调PH值，加水处理即可使固体析出。纯度好，收率能达到 90%左右。
具体实施例方式下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。实施例1头孢硫脒酸的合成250ml 圆底烧瓶中加入二氯甲烷 50ml，7_ACA 12g(0. 044mol)，BSA 11. 2g，室温搅 拌2h至溶解。然后在0°C缓慢滴加溴乙酰溴8. 82g(0. 044mol)，滴加完毕后反应温度可以 缓慢升至室温，反应2h。向反应液中加入蒸馏水100ml，有大量固体析出，继续搅拌半小时， 抽滤，滤饼用水洗，真空干燥得头孢硫脒酸15. 56g。收率90. 2%。实施例2头孢硫脒粗品的合成在150ml圆底烧瓶中加入3. 93g头孢硫脒酸，40ml 二氯甲烷，1. 3ml三乙胺，溶液 变澄清，加入1.6g N, N’ - 二异丙基硫脲，室温搅拌3小时，TLC检测反应完全。缓慢滴加 50ml丙酮，有固体析出，继续搅拌2h，静置半小时。抽滤，丙酮洗涤。真空干燥，得头孢硫脒 粗品4. 45g。收率94. 1%。实施例3精制头孢硫脒粗品IOOml圆底烧瓶中加入5g头孢硫脒粗品，用5ml蒸馏水溶解，盐酸调节PH 5. 5，加 入一定量丙酮至溶液出现浑浊，控制搅拌速度，继续缓慢滴加丙酮50ml，结晶3h，抽滤，丙 酮洗涤，真空干燥，得头孢硫脒4. 6g。纯度98. 48%。
权利要求
头孢硫脒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(a)将7 氨基头孢烷酸用N，O 双(三甲基硅基)乙酰胺进行硅烷化，再与溴乙酰溴反应；(b)再在碱性试剂中与N，N’ 二异丙基硫脲反应制备头孢硫脒。F2009100859866C0000011.tif
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(a)7-氨基头孢烷酸和N，O-双(三 甲基硅基)乙酰胺的硅烷化反应是在室温下进行。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(b)7-氨基头孢烷酸硅烷化后再与溴 乙酰溴在O °c反应。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述的碱性试剂为三乙胺。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(b)反应结束后加入微溶溶剂，使头 孢硫脒粗品析出。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述微溶溶剂为丙酮。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，还包括头孢硫脒粗品的精制步骤。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，所述的头孢硫脒粗品的精制步骤为将头 孢硫脒粗品溶于适当溶剂，调节溶液PH为4-5. 5，加入微溶溶剂至溶液出现浑浊，控制搅拌 速度，继续缓慢滴加微溶溶剂，析出产品，分离，干燥，得到头孢硫脒。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述溶解头孢硫脒粗品的适当溶剂为水。
10.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述微溶溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明涉及头孢硫脒的制备方法，该方法按如下步骤分三步进行(1)制备头孢硫脒酸，7-ACA在室温下用BSA硅烷化，然后在0℃与溴乙酰溴反应，处理析出固体，抽滤，干燥，得到高纯度的头孢硫脒酸。(2)头孢硫脒酸加入碱性试剂后与N，N’-二异丙基硫脲反应，加入微溶溶剂，析出头孢硫脒粗品。(3)头孢硫脒粗品溶于适当溶剂，调节溶液pH为4-5.5，加入微溶溶剂至溶液出现浑浊，控制搅拌速度，继续缓慢滴加微溶溶剂，析出产品，分离，干燥，得头孢硫脒。该方法步骤少，工艺简单，纯度高，易于实现。
文档编号C07D501/04GK101921284SQ20091008598
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月10日 优先权日2009年6月10日
发明者冯文化, 李强, 邓愉凤 申请人:中国医学科学院药物研究所