3-α-雄甾烷二醇结合PDE5抑制剂在治疗性功能障碍中的应用
【专利说明】3-α-雄甾烷二醇结合PDE5抑制剂在治疗性功能障碍中的应用
[0001]本申请为申请日为2007年11月2日，申请号为200780046242.2，发明名称为“3-α-雄留烷二醇，可选地结合TOE5抑制剂在治疗性功能障碍中的应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及男性和/或女性性功能障碍的领域。本发明特别涉及3- α -雄甾烷二醇，优选结合5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在需要时的应用。
【背景技术】
[0003]男性性功能障碍(MSD)是指男性性功能的各种障碍或缺陷(衰退)，包括性欲抑制(或性欲不振，ISD)、勃起功能障碍(ED)或阳瘘和早泄(ΡΕ，也称为快速射精、提前射精、或射精过早)和性快感缺失。利用TOE5抑制剂，如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达那非(tadalafil)可成功地治疗ED。目前对PE的成功治疗包括降低阴茎感觉的麻醉霜(如利多卡因、丙胺卡因及它们的组合)和SSRI抗抑郁剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。但是对于ISD，目前还没有已知的成功的药物治疗方法。
[0004]女性性功能障碍(FSD)是指性功能的各种障碍或缺陷，包括对性活动缺乏兴趣、在获得或保持性冲动上反复失败、充分唤起后不能达到性高潮。近期研宄估计美国有43%的女性患有性功能障碍[I]。低性欲(22%患病率)和性唤起问题(14%患病率)属于女性性功能障碍的最常见类型。这些类型便于研宄人员和临床医学家给出可行性定义和可普遍采纳的专业词汇。然而，认定这些疾病(或障碍)彼此完全无关可能是不正确的。病例研宄和流行病学研宄都证明这些疾病(或障碍)可以交叠也可能相互独立。在某些情况中，确定导致其他疾病的原发疾病(primary disorder)是可能的，但在许多情况下，这却是不可能的。
[0005]US 6, 242, 436B1 中描述了作为雄激素补充疗法(androgen replet1n therapy)的替代品并用于人类体内雄激素减少/耗损相关问题的3-α-雄留烷二醇。所描述的该替代的目的在于通过给予3-α -雄留烷二醇来补充双氢睾酮(DHT)的亚生理血清浓度。而且，根据US 6，242，436Β1，减少雄激素减少/耗损相关问题的作用机理在于补充(DHT)。雄激素耗损能够减少性冲动。然而，性冲动减少通常不是由异常的雄激素浓度引起的。
[0006]为了治疗男性和/或女性性失调，建议并采用了多种不同的疗法，成功程度或大或小。例如WO 2005/107810描述了睾酮和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的应用，其组分必须就性活动以一定的顺序并在一段时间范围内释放。虽然该疗法提供了有前景的结果，但人们认为所采用的时间范围在性活动的期望情境中为不期望地过长。而且，WO2005/107810中描述的疗法有些复杂，因为依赖于活性成分的剂型，活性成分必须以一定顺序和/或时间范围内给予。对于不能非常精确地在正确的时间点服用正确的活性成分的人，可能不能达到或仅部分达到治疗性功能障碍的目的。
【发明内容】
[0007]本发明披露了给予3- α -雄甾烷二醇可诱导患有MSD的男性和患有FSD的女性增加性冲动和增加对性暗示的注意力。这些给予3-α -雄留烷二醇的受用者(cbpendant)冲动增加，而注意力与先前的生理雄激素浓度无关；给予3-α -雄留烷二醇同样会增加具有正常(即，生理)或具有亚生理雄激素水平的男性和女性的性冲动和对性暗示的注意力。
[0008]本发明进一步披露了可通过应用3-α-雄甾烷二醇(与舌下睾酮相比)和TOE5抑制剂使摄入活性成分与性活动之间的时间范围缩短。而且，在一种实施方式中，活性成分可以在同一时间点给予，因此将忘记服用或未及时服用某种成分的风险降至最低。所获得的结果与W02005/107810中描述的化合物获得的结果相当。这是令人惊讶的，因为与睾酮相比，3- α -雄留烷二醇是弱得多的雄激素，而且还因为有人指出3- α -雄留烷二醇对不同受体，GABAa受体[2]有影响(还是与睾酮相比)。3-α-雄留烷二醇相比睾酮的其他优点是具有较低的雄性化(masculinisat1n)副作用，并具有较低的致癌风险，这是因为没有给予睾酮因此睾酮不会被还原为雌二醇。
【具体实施方式】
[0009]在第一种实施方式中，本发明提供了 3-α -雄留烷二醇在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用。术语“性功能障碍”是指男性和/或女性性功能障碍。
[0010]3-α -雄甾烷二醇也称为5α -雄甾烷3α，17 β - 二醇，是睾酮代谢物中的一种。睾酮可以通过5 α -还原酶而转化为5 α -双氢睾酮(DHT)。然后DHT通过3 α -羟基类固醇脱氢酶(也称为3-氧化还原酶和3 α -羟基类固醇-氧化还原酶，以下称为3 a -HSD还原酶)进一步转化为3-α -雄留烷二醇。从睾酮转化为DHT是单向的；DHT转化为3_ α -雄甾烷二醇是双向的:3 a -HSD氧化酶也可将3- α -雄留烷二醇转化为DHT。3 a -HSD还原酶/氧化酶的平衡看起来是通过循环留类激素而自动调节的，该留类激素例如是睾酮、DHT和3-α-雄留烷二醇以及雌二醇、生长激素和应激相关的糖皮质激素[3]。存在3 a-HSD还原酶的三种人类同种型，其中的两种也存在于脑中(h3a-HSD2和h3a-HSD3，也称为AKR 1C2和 AKR 1C3) ο
[0011]根据本发明，游离3-α -雄留烷二醇的水平应优选峰值血浆水平为正常血清水平的至少10-100倍、优选5-100倍[4](即，对于女性为0.6-6ng/l且优选0.3_6ng/l而对于男性为2.2-22ng/l且优选1.l_22ng/l)，这通常出现在给予3-a -雄甾烷二醇后的I至60分钟之间。
[0012]3-α -雄甾烷二醇优选以在所给予的受治疗者的血液循环中3-α -雄甾烷二醇急剧并快速增加的剂型给予。因此本发明提供了一种应用，其中3-α -雄留烷二醇以舌下剂型(sublingual formulat1n)的形式提供，例如包括环糊精作为载体的舌下剂型。合适的给予途径的另一个实例是颊-粘膜(buco-mucosally)或鼻粘膜内给予，这也可通过采用环糊精剂型或其他常用的赋形剂、稀释剂等进行。剂型的典型实例是以羟丙基环糊精给出的，但其他的β环糊精和其他常用的赋形剂、稀释剂等也在用于制备包括3-α-雄甾烷二醇的剂型(其在一个短爆发期(short burst)内释放基本上全部的3_ α -雄留烧二醇)的领域的技术范围内。所述爆发通常是在给予后的短时间间隔内(例如在60-120秒内，更优选在60秒内)，导致约1-60分钟后3- α -雄留烷二醇达到血液峰值水平，并从施用时间起持续至少180分钟。
[0013]循环中的3-α -雄留烷二醇被SHBG(留类激素结合球蛋白)和白蛋白结合。重要的是，如本发明中所限定的3-α-雄留烷二醇的峰值血浆水平是存在的并且以游离的3-α -雄留烷二醇计算，游离的3-α -雄留烷二醇恰好就是没有被白蛋白和SHBG结合的一部分。因此，3-α-雄留烷二醇的剂量应足够高以使白蛋白和SHBG饱和(即，3_α_雄留烷二醇的浓度必须足够高从而克服3- α -雄留烷二醇被SHBG或白蛋白完全结合)，或者必须设计另一种方式以避免与白蛋白或SHBG结合，例如采用针对SHBG上3- α -雄留烷二醇结合位点的竞争物(competitor)。
[0014]与基于3-α -雄甾烷二醇的其他性功能障碍疗法相比，本文中所述的应用(和方法)旨在暂时增加治疗对象体内的3-α-雄留烷二醇水平。其他方法旨在恢复/替代/补充3-α -雄留烷二醇水平(或其代谢物，如DHT的水平)到如正常受治疗者体内测定的正常(即，生理)水平。在一种优选的实施方式中，施用3-α-雄留烷二醇，使得在所给予的受治疗者的血液循环中获得3-α-雄留烷二醇的较短持续时间(几个小时)超生理峰值。然后，该水平返回到基线(即，给药前的水平)。
[0015]在第二种实施方式中，本发明提供了 3-α -雄甾烷二醇和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用。术语“性功能障碍”是指男性和/或女性性功能障碍。
[0016]如上所述，与目前的疗法相关的问题之一是活性成分的摄入和性活动之间的长时间延迟。通过本发明的3-α -雄甾烷二醇的实施方式，时间延迟从约4小时缩短到约I小时。这导致减少了约3小时。
[0017]多种TOE5抑制剂是可用的。TOE5抑制剂的一个实例是盐酸伐地那非，其被化学命名为哌嗪，1-[[3-(1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-，单盐酸盐。除了活性成分之外，每片盐酸伐地那非还含有微晶纤维素、交聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、和红氧化铁。另一个实例以枸橼酸西地那非给出，其被化学命名为1- [ [3- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)_4_乙氧苯基]磺酰基]-4_甲基哌嗪枸橼酸盐。除了活性成分之外，每片枸橼酸西地那非还含有以下成分:微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二