专利名称：：一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针齐吸其新治疗用途。
背景技术：
：肺脓肿指各种病原菌感染弓跑的肺部化脓性病变，早期为化脓性炎症，继而出现组织坏死形肿，临床特征为高热、咳嗽，咳大量脓驗，x线显示有气液平。自抗生素应用以来，该病发病率明显下降，但是近几年由于滥用抗生素，以致于耐药菌彬曾加，再者由于肺脓肿的脓腔有一层厚薄不均的壁和纤维组织包裹，一般抗生素不宜Mit匕壁进入脓腔内，因此常规疗法治疗不佳，造成疗效差，病程咴复较慢，严重者需行肺脓肿弓硫甚激卜柳制糊中切除术治疗，病禾誕长，治疗费用高，风险增大。近年来，M纤支镜支气管灌洗或经纤支镜局部注药治疗肺s糊中，病程明显縮短，其机理是直接吸引清除病变局部的分泌物和炎性i不死物，使引^UI畅，灌洗液的，凝畢作用有禾盱稠厚脓性分泌物的排出。反复灌洗、吸引可减少或阻止病灶分泌物的潴留，局部注入敏感抗生素，达到杀菌的作用，MS局部水肿，使支气管的排泄功能逐渐恢复、引流通畅有利于病灶的愈合。经过灌洗解除P腿即亥lJ改善通气换气功能，改善缺氧状态，有利于病灶愈合。哌拉西林是一种光谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大，號上影响了哌拉西林的应用。他唑巴±旦钠为内翻安酉柳制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药交扱延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠齢使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹s空感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比己4顿的其它抗菌复合齐惧有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接條审幌，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN1732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3-4:0.8-1.2的重量比原料混合而成。专利文献CN101265263A披露了一种采用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后纟每其制成复方教、牵十剂的方法。上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产4品稳定性差，严重影响了临床疗效。目前，对于不溶或不稳定而导致生物利用度低的活性成分，将其加A^面活性剂而制成乳剂是常见技术。专利文献CN1857239A公开了一种辅酶Q10注射乳剂，以辅酶Q10为有效药物成伤S含有注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、PH调节剂、辅助乳化剂、余量为注射用7jC，该专利采用注射用植物油作为溶解介质，缺点是碘值高，不饱和键多，易氧化顿，易^)I文，产生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同时也影响药物的稳定性。专利文献CN1418636A公开了一种含蛋黄卵磷脂、去旦酸钠、维生素E、乙醇的苦参素注射液，采用蛋黄卵磷脂和去氧胆醱内作乳化剂组合，乳化效果较差，并不能使苦参素完全乳化溶解，而且长期放置过程中容易出现混浊现象。专利文献CN1688288A公开了一种溶于泊洛沙姆的伊曲康哇悬浮液的方法，先将伊曲康唑^fl物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中以制备伊曲康唑液，加热到7(TC以溶解该药物，然后溶液冷却到室温。采用泊洛沙姆407、卵磷脂、甘油禾口胆勝内二水合物制成的表面活性剂水溶液。使用盐酸调节pH值到8.0的三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液与表面活性剂水溶液制成含7K稀释剂。最后将伊曲康唑l缩液与含水稀释剂搅拌、均质化得到伊曲康哇悬浮液，不^t处，需要严格控温操作，工序复杂，不利于产业化生产；大量^ffl有机溶剂和PH值调节剂，不利于作为注射剂使用，也不利于长期保存，若进行冻干操作将导致冻干不完全，复溶之后产生沉淀。专利文献CN101099733A公开了一种制备紫杉醇冻干乳剂的制备方法，l)将紫杉醇、水不溶性乳化剂溶解于适量有机溶剂中，构成有机相；2)将水溶性乳化剂加AiS量注射用水中，并加Ait量稳定抓等张剂、抗氧剂，用pH调节剂调pH至4-9间；别贿机相加入7jC相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制t射刀乳，再舰高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液，Mil去除有机溶剂；4)加入冻干《尉户剂，经冷冻"B喿去除水分，得到千燥的紫杉醇冻千乳剂，不^t处也是采用大量非活性TO剂。现有技术中的乳剂一方面需要加入注射用油，另一方面大量使用表面活性剂、pH值调剂剂、抗氧剂等非活性的赋形剂，影响了乳剂注射液的长期稳定性，若想长期保存该乳剂，不利于冻干。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂不仅制成乳剂、温悬剂或溶液剂，还制成供临用前重构的冻干审跻U。冻干制品是稳定的，可以贝并易于重构。此外，冻干制品可无菌保存并且基本上不含有不溶性物质。然而，冻干制剂重构或冷冻袋解冻时，微粒物质即开始生成。当冻干的哌拉西林钠^^虫或与他唑巴坦钠一起重构时，由于溶液中哌拉西林钠发生卩絲早，哌拉西林(羧酸)的,碱平衡向酸形式转移，从而导致哌拉西林酸结晶的风险，它在水中是非常不溶的，最终导致复溶之后的溶液中产生大量颗粒，不利于、湖寸给药。专利文献CN101269072A公开了一种含P-内酰|安酉|^卩制齐1」和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方去，戶诚组合物由重量酉己比为1-100:1:0.001-2的哌拉西林钠、P-内翻安酉敏,厠和PH值调节剂组成。美国专利号6，207，661公开了柠檬酸盐缓冲的哌拉西林，可以单独进行或者与他唑巴坦一起进行，据称得到的产物具有优良的稳定性。美国专利号6，900，184公开了含有EDTA的哌拉西林以及含有EDTA的哌拉西林和他唑巴坦，EDTA作为锌的螯合剂，锌会f腿哌拉西林的降解。专利文献CN1802179A公开了通过加入乙二胺四乙酸(EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸((DTPA)或其M的盐，利于抑制三唑巴坦和哌拉西林组合物中的微粒形成。但是，应当认识到EDTA或DTPA在^l寸液中的大量使用，易于造成骨头中的钙流失，产生骨质疏松的风险，因lt树于病人是不利的。另外，专利文献CN10129995A公开了一种由碳酸氢钠或碳勝内制的稳定的哌拉西林钠和他唑巴坦钠的冻干纷的方法，据称在冻干之前，自哌拉西林钠(#^虫或与他唑巴坦钠一起)溶液中充分除去二氧化碳至较低的浓度，育的多得到将pH调节至理想pH值的稳定方法，籍此能够克服重构溶液在放置后微粒形成的问题。虽然脱气，仍避免溶液中存在C02，由于未对哌拉西林钠采取f尉户措施，照样使哌拉西林钠发生水解，影响了药效质量。重构和解冻的冷冻制剂在给予患者之前的的准备5em过程中会产生微粒。微粒的形成随着重构鄉军冻以及传递到患者的时间增加而增加。在重构或解冻后贮藏也会使得不期望的微粒形成。众所周知，在溶液中存在微粒，特别是如果作为静l7衫主射，可能是有害的。尤其是，输液一静脉炎已被证明可能涉及静脉内液体微粒物质的存在(Re咖ington，sPharmaceuticalSciences,18edition,MackPublishing,1990，page1567)。
发明内容尽管弓间的发明能够克服微粒形成的问题，但公开的方案包括加入其它没有治疗活性的成分，即缓冲剂或齡剂。所以，希望发现一种t,解谢辦立形成问题的技术方案，在该方案中除了治疗产品即哌拉西林和他唑巴坦外不再加入ftf可其它成分。本发明人经过长期认真的研究，发5I^用乳化混悬技术通过冷冻千燥制成私货剂，不仅解决了哌拉西林钠他唑巴坦钠稳定性差的问题，最大可能的防lW粒的产生，将其用于治疗肺脓肿，舰优于现有技术的产品，由此完成了本发明。本发明的目的在于提供一种稳定的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂，具体的说，一定含量的乳化剂、冻干支辭,活性成分的组合，采用乳化混悬技术制絲发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，解决了以上的技术问题，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下本发明itf共一禾中哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂，含有重量份计的组分哌拉西林钠4-8份，他唑巴士旦钠l份，乳化剂10-30份，助乳化剂3-20份，冻干支持剂5-40份。作为本发明一f皿实施方案，上述戶，的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂15-20份，助乳化剂5-12份，冻干支辭U10-30份。其中，乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫,内、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙纟稳化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，i腿卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为3:11:l的组合，更{趟蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.5:1的组合。其中，助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酉糊盐、甘氨胆麟内、去割旦酸钠中的一种或多种，雌为甘氨胆麟内。其中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、庶糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，雌为乳糖和山梨醇重量比为2:l的组合。本发明进一步提供了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份的组分哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂15-20份，甘割旦酸,5-12份，冻干支t赫U10-30份，其中乳化剂选自重量比2,5:l的蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188组合，冻干i斜户剂选自重量比2:l的乳糖和山梨醇的组合。作为本发明最i^实施方案之一，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂哌拉西林钠100g，他唑巴坦钠12.5g，蛋黄卵磷脂178.6g，泊洛沙姆18871.4g，甘氨胆麟内62.5g，乳糖250g，山梨醇125g。作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂:哌拉西林钠100g，他唑巴坦钠25g，蛋黄卵磷脂321.4g，泊洛沙姆188128.6g，甘氨胆,内200g，乳糖166.7g，山梨醇83.3g。作为本发明最tj腿实施方案之三，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂哌拉西林钠300g，他唑巴坦钠37.5g，蛋黄卵磷脂401.8g，泊洛沙姆188160.7g，甘氨胆酸钠450g，乳糖333.3g，山梨醇166.7g。7本发明进一步提供了制备哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的方法，包括如下步骤(1)将乳化齐,助乳化齐咖入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-9(TC7jC浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC^f牛下采用组织捣碎器剪切搅拌，f射刀乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。其中，注射用水的量的选择是本领域的常规技术，溶解以上物质即可，的是为所有原辅料重量总和的3-5倍，即以上全部活性成分和赋形剂的重量总和3-5倍。组织捣碎器为JJ-2B型高速组织、捣碎丰几，，为10000-15000r/min，剪切，觉拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，设大工作压力150()bar，产量l()L/hr，循环乳化4-5次。以h组织捣碎器和高压乳匀机及其操作是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备以及本令页域熟知的操作都可以使用来完成本发明。木发明还提供r一种哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在治疗肺脓肿屮的应用，采用纤支镜局部注药。本发明进一步提供了哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针齐赃制备治疗肺鹏中的药物中的应用。现有技术文献侯冬枝等人.米非司酮固体脂质纳X^立的性状研究.中国医药工业杂志，2004:35(10)公开了4OT1:1:1:2的吐温80:泊洛沙姆188:脱割旦勝内卵劇旨制的的米非司酮的固体脂质纳3^立。但是，并未公开卵磷脂的具体成分，目前常根据原料来源将其分为大豆卵磷脂、花生卵磷脂、蛋黄卵磷脂、菜籽卵糊旨等，其纟滅由很大不同，例如下表戶万示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其他磷脂12一12一选用不同的卵磷脂将产生不同的效果，本发明雌蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠的组合，乳化效果最好，加入吐温80对于本发明是不禾啲，原因是吐温80有很强的溶血作用，畐ij作用较大，而且本发明为冻干粉针剂，加入液体状的吐温系列，不利于冷冻千燥过程中水分的去除，造成粉针齐喊形不好。本发明樹共的哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂，防雄粒的产生，与现有技#目比，具有意想不到的效果，主要4尤点如下(1)提高了哌拉西林钠和他唑巴坦钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；(2)木发明的混悬粉针齐赃体内可以长时间的缓擾给药，大大提高丫生物禾,度；(3)所用的乳化齐脷助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明柳蹄lj。实施例1哌拉西林钠他唑巴坦.钠混悬粉针齐啲制备处方(100瓶)哌拉西林钠100g他唑巴坦钠12.5g蛋黄卵磷脂178.6g泊洛沙姆18871.4g甘氨胆麟内62.5g乳糖250g山梨醇125g制备工艺(1)将178.6g蛋黄卵磷脂、71.4g泊洛沙姆188和62.5g甘氮胆酸钠加入2400ml注射用水中，再加入100g哌拉西林钠和12.5g他唑巴坦钠混合均匀，90。C水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90。C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入250g乳糖和125g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。对比例1哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针齐啲制备处方(100瓶)哌拉西林钠100g他唑巴坦钠12.5g蛋黄卵磷脂150g泊洛沙姆18875g去氧胆,内75g吐温8075g乳糖250g山梨醇125g制备工艺同实施例l，选取侯冬枝等人米非司酮固体脂质纳x^立的性状研究中国医药工业杂志，2004:35(10)中的配比成分制成本发明非tm组分的组成，制得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。对比例2哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠100g他唑巴坦钠12.5g力sj卩石舞月旨178.6g泊洛沙姆1887"g甘氨胆,内62.5g乳糖250g山梨醇125g制备工艺同实施例l，选取侯冬枝等人.米非司酮固体脂质纳3f^立的性状研究.中国医药工业杂志，2004:35(10)中的配比成分制成本发明非雌组分的组合，制得哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂。实施例2哌拉两林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠100g他唑巴坦钠蛋黄卵磷脂泊洛沙姆188甘氨胆酸,乳糖321.4g128.6g200g166.7g83.3g山梨醇制备工艺(1)将321.4g蛋黄卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188和200g甘割旦勝内加入4500ml注射用水中，再加入100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠混合均匀，70。C水浴加热it拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速10000r/min，f射刀乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。对比例3哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针齐啲制备(制备工艺不同)处方(100瓶)制备工艺(1)将321.4g蛋黄卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188、200g甘割旦勝内、100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠加入4500ml^M用水中，分散均匀，室温搅拌60min;(2)将上述液体室温^j牛下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，繊8000r/min，得乳化液'，(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬私^十剂。哌拉西林钠他唑巴坦钠蛋黄卵磷脂泊亍各沙姆188甘氨胆,内乳糖100g25g321.4g128.6g200g166.7g83.3g山梨醇实施例3哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针齐啲制备处方(100瓶)哌拉西林钠300g他唑巴坦钠37.5g蛋黄卵磷脂401.8g泊洛沙姆188160.7g甘氨胆鹏内450g乳糖333.3g山梨醇166.7g制备工艺(1)将401.8g蛋黄卵3曰、160.7g泊洛沙姆188和450g甘割旦醱内加入9000ml注射用水中，再加入300g哌拉西林钠和37.5g他唑巴坦钠混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，f射刀孚L液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入333.3g乳糖和166.7g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。对比例4哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备(冻干保护剂不同)处方(100瓶):哌拉西林钠300g他唑巴坦钠37.5g蛋黄卵磷脂200泊洛沙姆188170g甘氨胆,内760g葡萄糖100g蔗糖80g制备工艺同实施例3，选用不同于本发明，的冻干保护剂葡萄糖和蔗瞎的组合，制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠温悬粉针剂，结果外观有部分塌陷，性状不好。试验例1粒径的分布将本发明实施例l-3和对比例1-4制备的混悬粉针齐拥注射用水溶解稀释，用12JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例l-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例l-4制备的温悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状7杂乱无章。试验例2粒径的大小将本发明实施例1-3和对比例1-4制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在230nm左右，对比例1-4样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表l:表1粒纟召则定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3加速试验结果时间样品性状鹏澄明度有鄉质含量(％)(%)哌拉西林他唑巴坦实施例i白色块状物6.2符合规定1.6699.8983对比例i白色块状物5.9船规定1.7299.298.2对比例2白色块状物6.0符合规定1.7099.498.61曰实施例2白色块状物6.2符合规定1.6099.798.51月对比例3白色块状物6.1符合规定1.6899.098.3实施例3白色块状物6.0符合规定1.6499.999.8对比例4白色块状物5.8符合规定1.6999.199.0上市制剂白色粉末5.6f始规定1.9698.898.6实施例1白色块状物6.1符合规定1.6799.898.2对比例1白色块状物5.7符合规定1.7898.997.9对比例2白色块状物5.8船规定1.7799.298.29曰实施例2白色块状物6.2符合规定1.6199.798.5对比例3白色块状物5.9符合规定1.7398.598.0实施例3白色块状物5.9符合规定1.6599.899.7对比例4白色块状物5.6符合规定1.7698.698.6上市制剂白色粉末53船规定2.0898.298.1实施例1白色块状物6.2飾见定1.6799.798.2对比例1白色块状物5.5不符合规定1.8998.4973对比例2白色块状物5.5不總见定1.8598.697.8;曰实施例2白色块状物6.2飾见定1.6199.898.4j月对比例3白色块状物5.6不船规定1.8698.197.5实施例3白色块状物6.0飾见定1.6699.799.6对比例4白色块状物5.4不符合规定1.8898.198.1上市制剂白色粉末5,1不船规定2.1597.697.4实施例1白色块状物6.1符合规定1.6899.698.0对比例1白色块状物5,1不符合规定2.0497.996.5对比例2白色块状物5.2不符令规定2.0097.897.0A曰实施例2白色块状物6.2符合规定1.6299.598.3对比例3白色块状物5.2不符合规定2.0397.696.8实施例3白色块状物5.9符合规定1.6799.699.5对比例4白色块状物5.0不船规定2.0197.1973上市制剂白色粉末47不符合规定2.2897.096.7白色块状物6.1白色块状物5.9白色块状物6.0白色块状物6.3白色块状物6.1白色块状物6.1白色块状物5.9白色粉末5.41.6799.998.21.7699.598.21.7399398.81.5999.898.61.7799.398.41.6599,999.61.7499.199.22.0198.998.010天光照4500Lx1122M布实对对实对实对上14表4长期试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质含量(％)(%)哌拉西林他唑巴坦实施例1白色块状物6.1符合规定1.6799.898.2对比例1白色块状物5,4符合规定1.8898.997.3对比例2白色块状物5.5符合规定1.8698.797.09月实施例2白色块状物6.2符合规定1,6199.798.5对比例3白色块状物5.7符合规定1.8998.697.6实施例3白色块状物6.0船规定1.6599.799.6对比例4白色块状物5.4符糊定1.9098.398.2上市制剂白色粉末5,0符i规定2.1498.197.9实施例1白色块状物6.1船规定1.6899.798.1对比例1白色块状物5.0不f始规定1.9798.496.9对比例2白色块状物5.3不符合规定1.9998.296.512月实施例2白色块状物6.3符合规定1.6299.698.4对比例3白色块状物5.3不符合规定1.9998.197.1实施例3白色块状物5.9符合规定1.6699.599.6对比例4白色块状物5.1不符合规定2.0198.097.8上市制剂白色粉末4.6不符合规定2.2297.797.1由以上结果发现加速3月、6月，长期12月时对比例和上市的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针齐隨明度不符合规定，pH值下降较大，含量斷氐明显，有质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品夕卜观性状、澄明度、pH值、含量和有，质均没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。试验例4颗粒的产生比较比较复溶之后实施例1-3和对比例14的颗粒产生瞎况，见表5。3月6月实施例1白色块状物6.2对比例1白色块状物5.9对比例2白色块状物6.0实施例2白色块状物6.2对比例3白色块状物6.0实施例3白色块状物6.0对比例4白色块状物5.9上市制剂白色粉末5.5实施例1白色块状物6.2对比例1白色块状物5.7对比例2白色块状物5.8实施例2白色块状物6.3对比例3白色块状物5.9实施例3白色块状物5.9对比例4白色块状物5.6上市制剂白色粉末5.29999999999999999641094102935178499999999Q^990^9990d99999999700008526687676000规规规规邻邻规规合合合合合合合合符符符符符符4!符见见见见见见见见先先±^丸丸丸$丸合合合合合合合合J!符符t符符符符表5颗粒的产生比较实施例1实施例2实施例3对比例1对比例2对比例3对比例4复溶之无颗粒无颗粒无颗粒有较多颗有较多颗有较多颗有较多颗后产生产生，为产生，为产生，为粒产生，粒产生，粒产生，粒产生，颗粒的澄明溶澄明溶澄明溶澄明度不澄明度不澄明度不澄明度不情况液液液符合规定符合规定符合规定船规定由以上结果nj知，本发明实施例制备的样品复溶后，粒产生，均为澄明溶液；而对比例制备的样品复溶后有较多颗粒产生，澄明度不符合规定。说明了本发明的特殊的优越性。试验例5临床微准备〗、临床对象的选择选择87例临床确诊为肺脓肿患者，按随机原因分组。治疗组3()例，男18例，女12例，年龄2870岁，平均52岁，病程8大6个月。其中3个月以内20人，脓腔直径<化111者12例，46cm者14例，>6cm者4例。卿巾部位右肺下叶背段16例，上叶后段8例，左肺下叶背段6例。对照组29例，男15倒，女14例，年龄30-72岁，平均54.8岁。病程12天-6个月。其屮3个月以内15例，脓腔直径〈4cm者10仔i」，46cm者16例，〉6cm者3例。脓腔部位右肺下叶背段13倒，上叶后段4例，前段2例，A"加下叶背段10例。上市样品对照组28例，男16例，女12例，年龄33-70岁，平均56岁。病程10灭-6个月。其巾3个月以内16例，脓腔直径〈4cm者14例，46cm者ll例，>6cm者3例。脓腔部位厶肺卜叶背段10倒，卜.叶后段5例，前段3例，左肺下叶背段IO例。三组年龄、性别、病程、病防严戰號及病原菌阳性率经X2检验均无显著差异(P>0.05)。2.治疗和观察方法治疗组30例，入院后力:即行支气宵灌注并局部灌注实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，每周2欠，直至脓腔闭合。灌洗方法用Olympus纤支镜及无毒塑料导管，常规术甜准备，术巾重点麻醉病妇.浙41肿十、段支气管粘膜。首先吸^-滑支气管及病灶所在支气管腔内的分泌物，再将纤支镜插入病灶相应的支气管内，用灌洗液(NS1()0ra].或0.5免甲硝唑10()ml)少量(20m:l/次)多次注A5S行冲洗，灌洗时间约30min，操作时间K;者需在吸氧情况下进行。脓液粘稠者用活才免钳插入病灶，捣碎浓栓后冉灌洗，灌洗完毕注入用100nl氯化钠注射液溶解的实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂2.25g，每次少量多次注入病灶内。对照组29例，入院时每口静滴青霉素800万u，丁胺卡那霉素0.6，0.5%甲硝唑25()ml，体位引流及其他对症治疗。卜.i'U样对照组给药方式h;治疗绍湘同，选川的卜.ii」样为海南通川三洋药业的SI寸用哌拉两林钠他唑巴坦钠(批号20070922)。3、疗效标准治愈術总正常，咳嗽、顿消失，X线胸片恢复正常或仅残留索状阴影。显效体温正常，咳嗽减轻、n滅减少，X线胸片脓腔阴影縮小大于三分之二无效未达到显效标准。试验例6临床试验的结果1、临床试验结果治疗组30例首次灌注实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂后24天内体温降至正常，2周治愈6例，3周治愈18例(60%)，显效12例(40%)。四周治愈100%,平均治愈时间25.4天。刘照组29例治疗1周体温降至正常10例，5周治愈7例(24.14%)，显效18例(62.07%)，无效4例(13.79%)，8周治愈27例(93.10%)，2例转外科T术治疗。治愈的27例T询治愈时间为45.6天。上市样品对照组27例，首次灌注上市样品后477<内体温降节正常，2周治愈3例，3周治愈14例(51.85%)，、兄效9例(30%)。6周治愈100%，平均治愈时间38.5天。治疗组起效时间明显快于对照纟fl及.hii样品组，平均治愈吋间与对照組湘比明显縮短，经t检验，P<0.01，与卜.市样品组相比也具有显著性差异，P<0.05。2、细菌学疗效治疗组治疗前共分离出致病菌38株，治疗后致病菌清除率为100%,对照组治疗前分离出致病茵31株，治疗后4株未被清除，上市样品组治疗前分离出致病菌34株，治疗后2株未被清除。分离出病原菌情况见表6。表6二组细菌检出情M清除率比较<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>克雷白杆菌333322布兰汉团菌222222肠杆菌2211肺炎链球菌222211金黄色葡萄球菌1111溶血性链球菌11113、不良反应治疗组5例患者在灌洗过程中出现紫疳，纟複后好转，未出现出血、感染扩散、喉头水肿、气宵痉孪、心脏骤停及严重心律失常者。综上r斤述，木发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠昆g教^十剂用T治疗力制农肿效果满意，不良反应少，这显不了哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在治疗肺脓肿的临床应用上优于Wf技术产品。权利要求1、一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂10-30份、助乳化剂3-20份和冻干支持剂5-40份；进一步优选的是包含哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂15-20份、助乳化剂5-12份和冻干支持剂10-30份。2、根据权利要求1所述的龍悬粉针剂，其特征在于孚L化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、，加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，4继卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为3:11:l的组合，更优选蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.5:1的组合。3、根据权利要求l-2任一项所述的混悬敉脅剂，其f寺征在于助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆麟内、去氧胆勝内中的一种或多种，{爐为甘割旦酸钠。4、根据权利要求1-3任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于冻干支，賴!J选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，雌为乳糖和山梨醇重量比为2:l的组合。5、根据权利要求1-4任一项戶脱的混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份的组分哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠l份，乳化剂15-20份，甘割旦勝内5-12份，冻干支持剂10-30份，其中乳化剂选自2.5:1重量比的蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188组合，冻千保护剂选自2:1重量比的乳糖和山梨醇的组合。6、一种权利要求1-5戶腿的龍悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将乳化剂和助乳化齐咖入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90。C水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC割牛下采用组织捣碎器剪切搅拌，f斟刀乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻千燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。7、根据权利要求1-6戶诚的瓶悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成廳瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂:哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠12.5g、蛋黄卵磷脂178.6g、泊洛沙姆18871.4g、甘氨胆勝内62,5g、乳糖250g和山梨醇125g。8、根据权利要求1-6戶腿的温悬教，剂，其特征在于由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠25g、蛋黄卵磷脂321.4g、泊洛沙姆188128.6g、甘氨胆酸钠200g、乳糖166.7g和山梨醇83.3g。9、根据权利要求1-6所述的瓶悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠温悬粉针剂:哌拉西林钠300g、他唑巴坦钠37.5g、蛋黄卵磷脂401.8g、泊洛沙姆188160.7g、甘氨胆醱内450g、乳糖333.3g和山梨醇166.7g。10、根据权利要求1-9戶脱的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在制备治疗肺脓肿的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的混悬粉针剂，进一步公开了其在制备治疗肺脓肿的药物中的应用。文档编号A61K31/496GK101632670SQ200910017960公开日2010年1月27日申请日期2009年8月26日优先权日2009年8月26日发明者明王申请人:海南永田药物研究院有限公司