专利名称：米力农的结晶方法
技术领域：
本申请涉及一种米力农药物的结晶方法，属于特定药物的结晶方法。
背景技术：
米力农(milrinone)是治疗心衰的药物，在临床上可用于治疗重症充血性心衰或洋地黄中毒的心衰患者。米力农作为一种非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，兼具正性肌力和血管扩张作用，由于其能增强心肌收缩力和增加心输出量，同时又能减轻心脏负荷，而不增加心肌耗氧量，从而改善了重症充血性心衰或洋地黄中毒的心衰患者的心功能，减轻呼吸困难、紫绀和肺部罗音。在临床应用中，米力农药物一般采用静脉推注的方法使用，因而对于作为一个可急救用且经静脉给药的药物，在药物的纯度和杂质的控制方面存在非常高的要求。现有技术有中使用重结晶或是多种不同的单一溶剂的方式，操作复杂，污染相对大。例如现有技术中有采用多次重结晶来达到提纯要求，如文献1(郑孝章等，中国医药工业杂志1990卷21(11)第486-487页)中记载，使用二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，但产品为淡黄色粒状结晶，颜色达不到药用要求，而二甲基甲酰胺(DMF)价格相对昂贵(与乙醇、乙醚等常用溶剂相比较)，因而使用其多次重结晶，成本较高。如文献2 (刘启明等，华中科技大学学报(医学版)第34卷第1期，第74页，2005年2月)中记载，使用乙醇重结晶，经实验证实，所用的溶剂量较大，需要20倍以上，在精制过程中使用活性碳脱色(过滤时可能会导致产品析出，由于活性碳的吸附作用，导致产品的收率降低)，并且通过三次重结晶才达到提纯的要求，纯度达99. 63%。而在中国专利CN 101143844中，其最后精制方法采用丙酮和乙醚等进行处理，丙酮属于控制使用的溶剂，且价格高；而乙醚十分易燃，不宜适用于工业生产。在中国专利CN1^9141中，采用“一锅法”进行制备，得到的仍然是米力农的粗品。可见，现有的文献记载的均使用的是重结晶或者不同的单一溶剂处理，然而效果却差强人意。而本申请采用混合溶剂(DMF加一定温度的水)结晶，先用二甲基甲酰胺(DMF)加热溶解，然后在搅拌情况下加入热水，缓慢析晶，能析出均一大小的白色结晶，用HPLC测得纯度提高(99. 98% ),收率也达到了 82. 6%。
发明内容
作为一个治疗心衰的药物，现有的文献记载的方法均未提及无需重结晶就能达到如本申请所述纯度的结晶方法，而本申请是经过发明人数以千次的实验摸索得到的方法。本申请旨在提供一种米力农的结晶新方法，采用在米力农合成的最后一步反应后提纯，并且在操作简单、反应过程简化，以及使污染减少、成本降低的同时，达到米力农收率和纯度高、晶型好的优点，适合于作为原料药工业化大生产及注射剂制剂要求。在本申请的方法中，采用在米力农合成的最后一步反应后，在米力农粗品中加入相当于米力农5至10倍量体积的二甲基甲酰胺(DMF)，缓慢加热至溶解，然后在搅拌情况下再加入与二甲基甲酰胺(DMF)等体积的热水(60°C至100°C )，缓慢搅拌降至室温有晶体析出，进行抽滤，滤饼用少量水洗，滤饼在70 80°C真空干燥得白色结晶，收率达到82. 6%0通过高效液相色谱(HPLC)分析的结果显示，使用本申请的方法获得的结晶产品，纯度达到了 99. 98%，这里发明人经过大量的实验摸索出来的方法，不仅过程简单，但米力农的收率和纯度高都有显著增加，适合于作为原料药工业化大生产及注射剂制剂要求。由此可见，与现有专利与文献方法相比较，突出特点是现有的其他专利与文献方法均采用单一溶剂重结晶(二甲基甲酰胺DMF、乙醇或乙醚)，我们在本申请中采用混合溶剂(在DMF加热水)的方法，一方面节约了大量的溶剂，使生产成本降低并对有利于环保;同时得到了外观及色泽俱佳的晶体，颜色为白色，而传统的结晶方法得到的米力农到黄色或微黄色。在采用本申请的方法制得的米力农产品在采用高效液相色谱(HPLC)分析，其结果显示，其纯度超过了 99.98%。适宜注射剂制剂的原料药要求，可从最大程度保证了用药的安全。
附图1 不同结晶方法所得米力农产品的X-衍射图①本申请方法所得米力农产品②传统重结晶方法所得米力农产品附图2 本申请方法所得米力农产品的HPLC图谱(峰面积归一化方法)附图3 传统重结晶方法所得米力农产品的HPLC图谱(峰面积归一化方法)
具体实施例方式在米力农合成的最后一步反应后，在米力农粗品中加入相当于米力农5至10倍量体积的二甲基甲酰胺(DMF)，缓慢加热至溶解，然后在搅拌情况下再加入与二甲基甲酰胺(DMF)等体积的热水(60至100°C )，优选为80-95°C，热水的加入明显增加了米力农的溶解速度和溶解度，缓慢搅拌降至室温有晶体析出，进行抽滤，滤饼用少量水洗，滤饼在70 80°C真空干燥得白色结晶。在上述溶解过程中的热水温度，申请人经过长期实践摸索，其中以90°C最宜，此时，溶解速度明显增加，能够使米力农迅速充分溶解于溶剂中，得到透明澄清的溶液，并在缓慢降至室温的过程中，所得的米力农晶体的颗粒更为均勻。发明人发现在上述过程中，如果不加入如上所述一定温度等体积的热水，而是单纯加热DMF至一定温度，米力农的溶解情况仍然不理想(半小时以上仍然难以完全溶解)，并且结晶后发现其纯度也明显不如本申请中所提供的方法，即加入本申请前述的等体积的热水是一个结晶过程中至关重要的步骤，上述温度的选择也是长期实验的摸索结果，采用本申请前述提供的方法使得米力农粗品溶解的程度、结晶后的纯度都显著提高，加入反应过程简单、所用的溶剂安全、稳定，不仅成本降低，而且适用于工业化大规模生产。
权利要求
1.一种米力农的结晶方法，在米力农合成的最后一步反应后，在米力农粗品中加入相当于米力农5至10倍的体积量的二甲基甲酰胺，缓慢加热至溶解，然后在搅拌情况下再加入与二甲基甲酰胺等体积的热水，缓慢搅拌降至室温有晶体析出，进行抽滤，滤饼用少量水洗，滤饼在70 80°C真空干燥得白色结晶。
2.根据权利要求1的结晶方法，其中在溶解过程中加入热水的温度为60 100°C。
3.根据权利要求2的结晶方法，其中在溶解过程中加入热水的温度为90°C。
全文摘要
本申请提供一种米力农的结晶方法，不需要重结晶，使用混合溶剂，即DMF加热水，从而避免了现有技术中，多次重结晶以及使用单一溶剂结晶纯度不高的缺点，采用在米力农合成的最后一步反应后一步结晶就能得到好的晶型，并且提高纯度及收率，并且在操作简单、反应过程简化，以及使污染减少、成本降低的同时，达到米力农收率和纯度高、晶型好的优点，适合于作为原料药工业化大生产及注射剂制剂要求。
文档编号C07D213/85GK102558044SQ201110448840
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者刁何芳, 方晏燕, 程宜兴, 贺学林 申请人:方晏燕