芳基苄基胺化合物的制作方法

专利名称：芳基苄基胺化合物的制作方法
芳基苄基胺化合物本发明涉及被取代的芳基-苄基胺化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物表现出有价值的药理学性质，例如用于预防或治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，或例如用作SlP受体调节剂，例如SlPl受体拮抗剂，并且因此可用于对其敏感的治疗。更具体而言，本发明提供了式(I)的化合物或其盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
3.权利要求I或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rl和R代表氢。
4.前面任意一项权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
5.前面任意一项权利要求的化合物，其中X3是CRll，其中Rll代表甲基。
6.前面任意一项权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是三氟甲基，R5是氢。
7.权利要求I或2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自 I- {3-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-こ基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {3-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-{5-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-(I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基}-こ基)-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {3- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-(1- {5-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苯基}-こ基)-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， ⑶-I- {3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I-(I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基}-丙基)-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3-[I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲 酸， (R)-I-{3-[I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-3-こ基-氮杂环丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(5-氯-萘-2-基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I- {5-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氟-こ基氨基]~2~甲基-节基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R) -1-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2_氟-节基}-氮杂环丁烧-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-氟-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-氟-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-氟-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I- {2-氣_5_[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2，2, 2_ニ氣-こ基氨基]_节基}_批咯烷-3-甲酸， (R)-I- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-2,6- ニ 甲基-节基}-吡咯烷-3-甲酸， 1-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]-2,6_ ニ甲基-节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2，6-ニ甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]_2，6- ニ甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I- {5-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氟-こ基氨基]~2~こ基_节基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~こ基-节基}_氣杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-こ基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-こ基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {3-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~甲基-节基}_氣杂环丁烷-3-甲酸， 3- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-2,6- ニ甲基-节基氨基}-丙酸， I-{5-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， (R)-I- {2-氯-5- [(R)-I- (4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-节基}-卩比咯烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-2-甲基-苄基}-吡咯烷-3-甲酸， 3- {5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸，(R) -I- {2-氯_5_[ (R) -I- (4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-节基}-卩比咯烷-3-甲酸， 3- {5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸， 3-{2-氯_5_[ (R)-1-(4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-节基氨基}-丙酸， (R) -3-{5-[ (R) -I-(4-氯-3，5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基氨基} _2_甲基-丙酸， 3- {5-[ (S)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_2_甲基-节基氨基}-丙酸， 3- {2-氣_5_[ (S)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_节基氛基}-丙 酸， 3-{2_氣_5_[ (S)-I-(4_氣_3_甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氣-こ基氛基]_节基氛基}_丙酸， 3-{2-氯_5_[ (R)-1-(4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-节基氨基}-丙酸， I-{2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-氟-吡啶-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸， 3- ({5-氯-2- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸， (R)-I-{5-氯-2-[ (R) -I- (4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸，(R)-l-{2-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-卩比啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{2-氯-5-[(R)-I-(4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {2-氯_5_[ (R)-I- (4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]_节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {2-氣_5_[⑶-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_节基} _3_甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {2-氯_5_[ (R)-I- (4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]_节基} -3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]_节基氣杂环丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]_节基氣杂环丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S)-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2, 2_ ニ氣-こ基氛基]~2~ ニ氣甲基-节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~甲基-节基}-氣杂环丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S)-I- (4-氯-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氟-こ基氨基]-2-氟-节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I- {2-氣_5_[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-节基}-卩比略烷-3-甲酸， 3- ((S) -I- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-苯基}-乙基氨基)-丙酸 I-{6-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{2-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-(3-{[ (R)-(4-氯-3-甲基-苯基)-环丁基-甲基]-氨基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-(3-{[ (S)-(4-氯-3-甲基-苯基)-环丁基-甲基]-氨基}-苄基)-氮杂环丁 烷-3-甲酸， I-{4-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸， 3- {5-[ (R)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)_丙基氛基]_2_甲基-节基氛基} -2, 2- ニ甲基-丙酸， (S) -3- {5- [ (R) -I- (4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基氨基} _2_甲基-丙酸， 3-({5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸， I-{5-[ (S)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-こ基氨基]-2-甲基-苄基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸， (R) _ト{5-氣-2-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2, 2, 2- ニ氟-こ基氛基]-批啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， 3- ({5-氣-2_[⑶-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_卩比唳~4~基甲基}-氨基)-丙酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(单个立体异构体A)，和 I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(单个立体异构体B)。
8.ー种用于预防或治疗需要该类预防或治疗的个体的由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的权利要求I或2所定义的式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求I或2的式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍。
10.用作药物、特别是用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的权利要求I或2的式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
11.前面任意一项权利要求的方法、用途或具有用途的化合物，其中所述的由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍涉及移植，如细胞、组织或器官同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或移植物功能延迟恢复、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、神经性疼痛、贝赫切特病、韦格纳肉芽肿病、強直性脊柱炎、多肌炎、CIDP(慢性特发性脱髓鞘性多神经病)、I型或II型糖尿病及与其相关的障碍、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、眼色素层炎、银屑病、格雷夫斯眼病、斑形脱发等、变应性疾病例如变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎/結膜炎、变应性接触性皮炎、任选地具有潜在失常反应的炎性疾病例如炎症性肠病、克隆病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎以及湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的障碍的皮肤表现、炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠局部缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克、癌例如乳癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、败血症性休克、成人型呼吸窘迫综合征或病毒感染例如AIDS、病毒性肝炎例如こ型或丙型肝炎、慢性细菌感染、或神经变性疾病例如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化或老年性痴呆，其中细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髄、角膜组织、神经元组织、心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰腺、气管或食道，失调的血管生成，例如由眼新血管形成导致的疾病，尤其是视网膜病变(糖尿病性视网膜病变、与年龄相关的黄斑变性)；银屑病；成血管细胞瘤，如“莓状痣”(=血管瘤)；各种炎性疾病，如关节炎，尤其是类风湿性关节炎、动脉的动脉粥样硬化和移植后发生的动脉粥样硬化、子宮内膜异位症或慢性哮喘；和尤其是肿瘤疾病(实体瘤，以及白血病和其它液体肿瘤)。
12.前面任意一项权利要求的方法、用途或具有用途的化合物，其中所述疾病或所述障碍选自自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病或多发性硬化；或者其中所述障碍是肿瘤疾病，如实体瘤，以及白血病和其它液体肿瘤。
13.—种组合，例如药物组合或药盒，其包含a)第一活性剤，其是权利要求I或权利要求2中所公开的式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，和b)至少ー种共用活性剂，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂。
14.ー种药物组合物，特别是用在前面的权利要求的方法中任意ー个方法中的药物组合物，其包含权利要求I或权利要求2的式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
15.—种制备权利要求I的式(I)化合物的方法，其包括 (A)使式(i)的硝基醛衍生物与式(ii)的胺在还原性胺化条件下反应、例如使用钠硼氢化物如硼氢化钠三こ酸盐在存在碱如Hilnig碱的情况下反应，从而得到硝基中间体(iii)，
全文摘要
本发明涉及被取代的芳基-苄基胺化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
文档编号C07C229/16GK102741227SQ201180008071
公开日2012年10月17日 申请日期2011年1月31日 优先权日2010年2月2日
发明者B·博尔巴克, D·安格斯特, J·奎安卡德, N·J·施蒂夫尔, P·扬泽 申请人:诺瓦提斯公司