专利名称：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其用途。
背景技术：
根据报导，文拉法辛(结构如式II所示)[1-[2- 二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取阻断剂，广泛用于阻断5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取，并用于治疗或辅助治疗中枢神经系统疾病(如抑郁症)。文拉法辛经肝脏代谢，转化为强活性代谢产物III [1-[2_ 二甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，以及活性较弱的代谢产物IV (结构如式IV所示)[1-[2_甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]与代谢产物V [1-[2_甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，而代谢产物III与文拉法辛有着相同治疗作用(参见US4535186A, US20040176468A1, US20040147601A1, US20030191347A1)。并且，直接摄入代谢产物III治疗中枢神经系统疾病特别是抑郁症具有单一化合物的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用以及与其他药物相互作用的风险(见US6673838B2)。但是，代谢产物III具有更多羟基而致其亲水性增加，降低了其口服给药或透皮给药的吸收率，并可能增加未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用。为了克服代谢产物III的前述缺陷，合成了代谢产物III的系列衍生物VI，将其作为代谢产物III的前体药物，在体内代谢还原成代谢产物III而发挥治疗作用(参见CN1955159A，CN1706813A)，如中国专利CN1955159A公开了式(I)化合物(4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐)及其制备方法，所得式(I)化合物为白色结晶状固体，熔点为203. 20C -206. 5°C。
权利要求
1.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的I型晶体，其特征在于，其通过CuKa辐射得到的粉末的X射线衍射图谱在2 Θ度为10. 690,14. 290、.16.030、17· 931、19· 009、21· 009 和 22. 350(±0· 22 Θ 度)处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的I型晶体，其得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ度为10.690、.14.290,15. 328,16. 030,17. 931,19. 009,21. 009,21. 469,22. 350,23. 130,24. 969 和.25.232 (±0. 22 Θ度)处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的I型晶体，其得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ度为4. 751、8. 329,9. 307,10. 690,12. 372,14. 290,15. 328,16. 030,16. 711,17. 432,17. 931,18. 433、.19.009,19. 750,21. 009,21. 469,22. 350,23. 130,23. 791,24. 149,24. 470,24. 969,25. 232、.26.491,27.610,28.449,28.670,29.511,31.010,31. 572,32. 111,32. 789,33. 387,34. 590、.35. 210,36. 070,36. 953,38. 027,38. 751 和 39. 711 (±0. 22 Θ 度)处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的I型晶体，其得到的粉末具有基本如
图1所示的X射线衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的I型晶体，其具有213.0-213. 8°C的熔点。
6.根据权利要求1所述的I型晶体，其具有基本如图2所示的DSC图谱。
7.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的II型晶体，其特征在于，所述II型晶体通过CuKa辐射得到的粉末的X射线衍射图谱在2Θ度为5.899、11. 799、14. 481、15. 440、18. 420、19. 800 和 23. 620 (±0. 22 Θ 度)处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的II型晶体，其得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ度为5.899,11. 799,13. 779,14. 481,15. 039,15. 440,17. 701,18. 420,19. 800,23. 620 和 25. 220(±0. 22Θ度)处具有特征峰。
9.根据权利要求8所述的II型晶体，其得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ度为5.899、10.280,11. 799,13. 779,14. 481,15. 039,15. 440,15. 920,16. 901,17. 701,17. 900,18. 420、.19.800,20.679,20.938,21. 819,22. 761,23. 242,23. 620,24. 799,25. 220,26. 001,26. 440、26.717,27. 241,27. 780,28. 160,28. 719,29. 279,29. 796,30. 604,31. 340,31. 723,31. 901、32.425,32. 939,33. 880,34. 282,34. 460,35. 141,36. 400,37. 225,38. 377 和 39. 501(±0. 22 Θ度)处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的II型晶体，其得到的粉末具有基本如图3所示的X射线衍射图谱。
11.根据权利要求7的II型晶体，其具有209.5-210. 2°C的熔点。
12.根据权利要求7的II型晶体，其具有基本如图4所示的DSC图谱。
13.4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的III型晶体，其具有210. 1-211. 9°C的熔点，优选为其具有基本如图6所示的DSC图谱。
14.4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的IV型晶体，其特征在于，所述IV型晶体通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2 Θ度为 9. 495,11. 135,14. 576,15. 954,17. 755,19. 114,21. 415,23. 475,25. 455 和 29. 174(±0.22θ度)处具有特征峰，优选为其通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ 度为 7· 653、9· 136、9· 495、11· 135、11· 456、11· 714、14· 576、15· 954、16· 694、16· 995、.17.755,18.234,19.114,20.176,20.975,21.415,22.916,23.475,25.095,25.455,26.293和29. 174 ( ±0. 22 Θ度)处具有特征峰，更优选为其通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在 2 Θ 度为 7. 653,9. 136,9. 495,11. 135,11. 456,11. 714,13. 856,14. 576,15. 954、·16.694,16.995,17.755,18. 234,19. 114,20. 176,20. 975,21. 415,22. 037,22. 916,23. 475、·25.095,25. 455,26.015,26.293,27. 075,28. 035,28. 735,29. 174,30. 356,31. 916,32. 449、·33. 473,33. 774,34. 714,35. 675,36. 195,36. 952,38. 596,39. 197 和 39. 794 ( ±0. 22 Θ 度)处具有特征峰，最优选为其粉末具有基本如图7所示的X射线衍射图谱。
15.根据权利要求14的IV型晶体，其具有213. 2-213. 9°C的熔点，优选为其具有基本如图8所示的DSC图谱。
16.4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的V型晶体，其特征在于，所述V型晶体通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2Θ度为6.540、13. 541、16. 321、17. 200、18. 860、19. 520 和 19. 940 (±0. 22 Θ 度)处具有特征峰，优选为其通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2 Θ度为3. 801,6. 540,9. 941、11. 280、13.039,13. 541,16. 321,17. 200,18. 860,19. 520,19. 940 和 24. 660 (±0. 22 Θ 度)处具有特征峰，更优选为其通过CuKa辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2 Θ度为3. 801,6. 540、9.941,11. 280,13. 039,13. 541,15. 039,15. 534,16. 321,17. 200,18. 860,19. 520,19. 940、22.901,23. 580,24. 660,25. 841,26. 320,27. 521,28. 598,29. 538,30. 880,31. 365,32. 421、33.800和34. 539 ( ±0. 22 Θ度)处具有特征峰，最优选为其具有基本如图9所示的粉末X射线衍射图谱。
17.根据权利要求16的V型晶体，其具有211.8-212. 8°C的熔点，优选为其具有基本如图10所示的DSC图谱。
18.权利要求1至6任一所述的I型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于溶剂中，在10°C -70°C下，常压或真空为-O.1Mpa的条件下进行重结晶；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六环、吡啶、乙酸乙酯、石油醚中的一种或其中的两种混合物，混合物中两种溶剂的体积比为1:10-10:1 ;4_甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐与溶剂的质量体积比为100:1 4:1。
19.权利要求1至6任一所述的I型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或乙腈溶剂中，在常压下，400C _60°C下重结晶。
20.权利要求1至6任一所述的I型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，100°c -150°c下放置l_6h。
21.权利要求7至12任一所述的II型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于水中，在25°C-40°C下重结晶。
22.权利要求7至12任一所述的II型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于乙腈中，在25°C条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为10:1 20:1。
23.权利要求7至12任一所述的II型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，在25°C与湿度为75%-92. 5%的条件下，放置5-10天。
24.权利要求13所述III型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或氯仿中，在50°C真空为-O. 09Mpa的条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为20:1 25:1 ;或者将4-甲基苯甲酸4_[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，温度115°C加热8分钟；或者由4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐通过物理分子晶体破坏的方法获得所述III型晶体。
25.权利要求14或15的IV型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶剂中，在18°C下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(mL)比为10:1 15:1，二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比为1:10。
26.权利要求16或17的V型晶体的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐溶于氯仿和石油醚的混合溶剂或二氯甲烷和石油醚的混合溶剂中，在18°c下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为9:1 20:1,氯仿与石油醚或二氯甲烷与石油醚的体积比为1:10。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-17中任一项所述的I型晶体、II型晶体、III型晶体、IV型晶体和V型晶体中的任一种或其组合，以及药物上可接受的载体。
28.权利要求1-17中任一项所述的I型晶体、II型晶体、III型晶体、IV型晶体和V型晶体的任一种或其组合在制备与5-羟色胺(5-HT)和/或去甲肾上腺素(NA)再摄取相关的疾病的药物中的应用，优选所述与5-羟色胺(5-HT)和/或去甲肾上腺素(NA)再摄取相关的疾病为中枢神经系统疾病，更优选为抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫。
全文摘要
本发明是关于4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)-乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其用途。
文档编号C07C219/28GK103025705SQ201180036015
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月28日 优先权日2010年10月1日
发明者李又欣, 刘万卉, 吕杨, 杜冠华, 孟庆国, 杨米娜, 周凤梅, 李菊, 张雪梅 申请人:山东绿叶制药有限公司, 李又欣