专利名称：3-乙酰基噻吩的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种化工产品的生产方法，尤其涉及3-こ酰基噻吩的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
噻吩(thiophene)是含有一个硫杂原子的五兀杂环化合物。分子式C4H4S15存在于煤焦油和页岩油中，是ー种重要的化工原料。其与苯相似具有芳香性，但比苯更容易发生亲电取代反应。噻吩的α位发生亲电反应比较容易，多年来α-噻吩衍生物被广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等。而近年来，β-噻吩衍生物在医药领域的特殊活性逐渐被公众所熟知。近年上市的很多含有β_噻吩衍生物的新药均属于疗效显著、结构新颖的特效药，如抗生素最新药物配能系列，多种配能类新药均含有β_噻吩衍生物。据 国内外文献报道，含有噻吩衍生物的化合物具有较强的抗病毒作用，并已有此类新药上市，用于抗こ肝病毒和艾滋病毒。3-こ酰基噻吩属于β -噻吩衍生物的ー种，被广泛应用于驱虫药、抗病毒药、抗风湿药等多种药物合成中。噻吩环上引入こ酰基一般通过こ酸酐在Lewis酸催化下进行亲电酰化反应而直接得到2-こ酰基噻吩，但是在环的3位上引入こ酰基就比较困难。目前3-こ酰基噻吩主要通过3-こ醇噻吩发生Moffatt氧化而制得，然而3_こ醇噻吩本身就是ー种重要的药物中间体，由于其本身价格偏高就使得3-こ酰基噻吩在生产过程中受原材料限制,生产成本高,难以规模化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和、过程易于控制、原料易得、生产成本低，易于エ业化生产的3-こ酰基噻吩制备新方法。为实现本发明的目的，本发明技术方案如下
以3-溴噻吩为起始原料，在こ醚体系中，在催化剂作用下，加入溴こ烷格氏试剂，经偶联反应得到3-こ基噻吩，减压精馏得到纯的3-こ基噻吩；以硝酸镁溶液为溶剤，3-こ基噻吩在加热条件下与高锰酸钾发生氧化反应，热滤，并用沸水洗涤沉淀，合并滤液冷却，减压干燥得到3-こ酰基噻吩。所述的偶联反应催化剂为ニ(三苯基膦)ニ氯化镍。本发明的合成路线如下
" '-j- Et-MgEVKM1-1O4 " /多 j
、レIVX z\J、パ.
γ^ I,
O
具体反应步骤如下
(I)将3-溴噻吩、ニ (三苯基膦)ニ氯化镍、无水こ醚加入反应器中，在冷却条件下缓慢滴加入溴こ烷格氏试剂，加料完毕后，加热回流，冷却至室温，水解，分出有机层，干燥，蒸除去溶剂，减压精馏得到3-こ基噻吩。(2)将3-こ基噻吩加入至硝酸镁溶液中，加热搅拌下分批加入高锰酸钾粉末，カロ完后，继续搅拌，升温至90°C，热滤，并用沸水洗涤ニ氧化锰沉淀，合并滤液，冷却析出固体，过滤，减压干燥，得到3-こ酰基噻吩。反应物摩尔比为3-溴噻吩催化剂=1 O. ΟΓΟ. 015 ;3-溴噻吩溴こ烷格氏试剂=1 I. I ;3_こ基噻吩高锰酸钾=1 1.6。本发明的优点在于反应条件温和，原料易得，生产成本低，易于エ业化生产。
具体实施例方式为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下
I)在ー个装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三ロ圆底烧瓶中放置7. 5g (O. 31mol)镁屑(少量碘活化)和30ml无水こ醚，向反应瓶中滴加溴こ烷30. 5g(0. 28mol)和350ml无水こ醚混合物。反应引发后維持こ醚体系微沸状态，直至混合溶液滴加完毕。滴加时间约lh，加完后搅拌15min,然后将混合物缓和回流15min。2)在另ー个三ロ瓶内加入40. 76g (O. 25mol) 3_溴噻吩、150ml无水こ醚和
I.63g(0. 0025mol) ニ(三苯基膦)ニ氯化镍，在水流冷却和搅拌下经滴液漏斗缓慢滴加入步骤(I)所得溴こ烷格氏试剂。调解滴加速度，使こ醚呈微沸状态，加料约持续2h，加料后继续搅拌水浴上回流2h左右。然后再冰水冷却下，慢慢加入350ml水，分出こ醚层。水层再用200mlこ醚提取2次，合并こ醚溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在水浴上蒸除こ醚后用高效分馏柱分馏，收集138-142°C馏分，得3-こ基噻吩纯品21. lg，收率75%。1HNMr(CDCI3), δ :7. 247-7. 231 (dd, 1H)，6. 959-6. 917 (m, 2H)，
2.701-2. 623 (m, 2H)，I. 270-1. 219 (t, 3H)。3)在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三ロ圆底烧瓶中放置50g (O. 194mol)六水合硝酸镁，将其溶于200ml水中，加入11. 29g(0. lmol)3-こ基噻吩。将反应混合物加热至60°C，在剧烈搅拌下分批小量地加入25g (O. 16mol)研细的高锰酸钾。在溶液褪色之后，于60°C继续搅拌2h，然后将温度升高至90°C，趁热用布氏漏斗迅速过滤。ニ氧化锰沉淀用小量沸水仔细洗涤。滤液中有油层析出，它在冷却后固化。过滤，减压干燥。得到类白色3-こ酰基噻吩6. 9 7. 3g,收率56%。1HNMr(CDCI3), δ 2. 51 (s, 3H)，7. 31 (m, 1H)，7. 54 (m, 1H)，8. 04 (m, 1H);13C NMR(CDCl3)，δ :27.40，126.8，127.3，132.5，143. I, 192. 7;
Ms (m/z) 126 (M+).。
权利要求
1.一种生产3-こ酰基噻吩的方法，其特征在于，通过如下步骤实现以3-溴噻吩为起始原料，在催化剂作用下，加入溴こ烷格氏试剂，经格氏偶联反应生成3-こ基噻吩，经过减压精馏得到3-こ基噻吩；以硝酸镁溶液为溶剤，3-こ基噻吩在加热条件下与高锰酸钾发生氧化反应，热滤，并用沸水洗涤沉淀，合并滤液冷却，减压干燥得到3-こ酰基噻吩；所述的催化剂为ニ(三苯基膦)ニ氯化镍。
2.如权利要求I所述的生产3-こ酰基噻吩的方法，其特征在于，具体反应步骤如下(I)将3-溴噻吩、ニ (三苯基膦)ニ氯化镍、无水こ醚加入反应器中，在冷却条件下缓慢滴加入溴こ烷格氏试剂，加料完毕后，加热回流2h，冷却至室温，水解，分出有机层，干燥，蒸除溶齐U，减压精馏得到3-こ基噻吩； (2)将3-こ基噻吩加入至硝酸镁溶液中，加热搅拌下分批加入高锰酸钾粉末；高锰酸钾加完后，继续搅拌，然后升温至90°C，热滤，并用沸水洗涤ニ氧化锰沉淀，合并滤液，冷却析出固体，过滤，减压干燥，得到3-こ酰基噻吩。
3.如权利要求I或2所述的生产3-こ酰基噻吩的方法，其特征在于，反应物摩尔比为3-溴噻吩催化剂=1 O. ΟΓΟ. 015 ；3-溴噻吩溴こ烷格氏试剂=1 : I. I ;3_こ基噻吩高锰酸钾=1 1.6。
全文摘要
本发明公开了一种生产3-乙酰基噻吩的方法，属于有机合成领域。该方法以3-溴噻吩为起始原料，在催化剂作用下通过格氏偶联反应得到3-乙基噻吩；以硝酸镁溶液为溶剂，一定温度下经高锰酸钾氧化生成3-乙酰基噻吩。与现有技术相比本发明反应条件温和，原料易得，生产成本低，能更好地应用于工业化生产。
文档编号C07D333/22GK102690255SQ20121020732
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月21日 优先权日2012年6月21日
发明者屈凤波, 李江涛, 杨振强, 杨瑞娜, 王福玲, 蒋卫鹏, 陈淑敏 申请人:河南省科学院化学研究所有限公司