专利名称：一种3-[(1r,2r)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-[(lR，2R)-3-( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法。
背景技术：
3-[(lR,2R)-3_( 二甲胺基)-1-乙基-2_甲基丙基]苯酌·(结构如式⑴所不),又称为他喷他多，是由美国Johnson & Johnson公司研发的一种兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Nor印in印hrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的新型中枢型镇痛药(Tzschentke TM, et al.，J. Pharm. Exper. Therap.，2007, 323, 265)。2008 年 I 月 23 日，美国FDA已经接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准 上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。
权利要求
1.一种3_[ (IR, 2R) -3- ( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酌·的合成方法,其特征在于，包括如下步骤 (1)在溶剂的存在下，使用拆分剂对3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸进行拆分，得到(2R，3R) -3- (3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸； 所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的结构如式(II)所示
2.根据权利要求I所述的3-[(IR，2R) -3- (二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述的拆分剂选自R-(+)_a-苯乙胺、R-(+)_a-苄乙胺、R- (+) -N-节基-α -苯乙胺、R- (+) - α -甲基节胺、R- (+) _ α - ( α -萘基)乙胺、R- (+) - α - ( β -萘基)乙胺或R-(+)-a -乙基节胺。
3.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述的溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃和异丙醇中的至少一种。
4.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述的拆分的温度为-25 80°C。
5.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述的拆分的时间为O. 5 10h。
6.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与拆分剂的摩尔比为I : O. 4 I. 5。
7.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)~1~乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷和碘化试剂中的至少一种。
8.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应在苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种中进行。
9.根据权利要求I所述的3-[ (IR，2R) -3- ( 二甲胺基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应在O 150°C的温度下进行。
10.根据权利要求I所述的3-[(IR，2R)-3-( 二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应的时间为O. 5 24h。
全文摘要
本发明提供3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，以3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸为起始原料，经过拆分、卤化、酰胺化、还原和去甲基化等步骤，得到3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。该方法反应条件温和、操作简便、极大的降低了生产成本，更加适合工业化生产。该方法可以得到高纯度的他喷他多，经成盐后得到的盐酸他喷他多液相纯度达99.8％，ee％大于99.5％，可以直接应用于医药领域。
文档编号C07C215/54GK102838493SQ201210358380
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月20日 优先权日2012年9月20日
发明者徐自奥, 赵永海, 李德刚, 李晓祥 申请人:合肥市新星医药化工有限公司