一种2-((4r, 6s)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。本发明利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下制备2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；然后通过水解开环、保护成环制得2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，再次水解开环并与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ成环保护，得2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。本发明利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式构建手性中心，不另外使用手性辅助剂。本发明原料易得，反应流程短，并且避免了羰基的不对称还原，不使用易燃易爆还原剂，简便且环保，适合于规模化工业生产。
【专利说明】—种2- ((4R, 6S) -6-取代甲基-2-取代基-1, 3- 二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种2-((4R，6S)-6-取代甲基-2-取代基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯的合成方法，属于他汀类降血脂药的侧链中间体的化学有机合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种，其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀类药物的主要药品。尤其是瑞舒伐他汀钙可逆转已硬化的动脉血管，于2003年8月获美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，已有用于食品添加剂的报道，在国际上被誉为“超级他汀”。
[0003]
【权利要求】
1.一种2-( (4R，6S)-6-取代甲基-2-取代基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下: (1)2-((4R，6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I a)的合成 在非质子极性溶剂中，使取代乙烯(VI)与3，3-二烷氧基丙酸酯(VII)或3-烷氧基丙烯酸酯(VIII)在路易斯酸性催化剂作用下于1-KKTC反应，生成式I a的2-((4R, 6S) -6-取代甲基-2-酯基甲基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯；该化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备； (2)生成2-((4R，6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ib)并纯化 在溶剂中，使2- ((4R, 6S) -6-取代甲基-2-酯基甲基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯(I a)在质子酸催 化作用下，10-80°C反应0.5-8小时，水解开环，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去生成的2-甲酰基乙酸酯，分层，得到粗品3R，5S-6-取代基-3，5- 二羟基正己酸酯的有机溶剂溶液，然后与取代苯甲醛IX，在质子酸催化作用下加热回流成环；用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的取代苯甲醛IX，有机相干燥，过滤，回收溶剂，甲基叔丁醚重结晶，得到高光学纯度的2-((4R，6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸乙酯(I b)； (3)2-((4R，6S)-6-取代甲基-2-取代基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I c)的合成 在溶剂中，使2- ((4R, 6S) -6-氯甲基-2-取代苯基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸乙酯(I b)在质子酸催化作用下，于10-80°C反应0.5-8小时，水解开环。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去开环生成的取代苯甲醛IX，分层，得到高光学纯度的3R，5S-6-取代基-3，5- 二羟基正己酸酯溶液，然后与羰基化合物X或其缩二醇XI，在质子酸催化作用下成环反应。亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的羰基化合物X或其缩二醇XI，有机相干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到高光学纯度的2-((4R，6S)-6-取代甲基-2-取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯(I c); 反应路线如下:
R3, R4为H，C1-C4烷基或阶^^ R5为CH3-, CH3CH2-或其它C3-C4的烷基 R6为Cl-，-NO2 (邻位、间位或对位)
R 为 CH3-, CH3CH2-O
2.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的取代乙烯为3-氯丙烯、3-溴丙烯和3-碘丙烯或羟基保护的丙烯醇。
3.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于(I)中所用的路易斯酸催化剂为三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝或无水三氯化铁；路易斯酸催化剂、3，3- 二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯与取代烯烃的物质的量比为(0.05-0.5):(2.0-2.5):1。
4.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺或甲苯。
5.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为20-90°C;优选反应温度为40-75°C。
6.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的成环保护反应所用的取代苯甲醛为苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-氯苯甲醛或其相应的二缩醇，3-硝基苯甲醛二缩醇、3-氯苯甲醛二缩醇，其中优选3-氯苄甲醛、3-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛二缩醇或3-氯苯甲醛二缩醇。
7.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的溶剂为甲苯、环己烷、正己烷、石油醚(沸程60-90°C )中的一种或其混合物。步骤(2)中所述的水解开环反应的催化剂为98%硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸，催化剂和取代乙烯的物质的量比为(0.005-0.1):1。
8.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)水解开环反应温度为15-50°C。
9.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的羰基化合物为丙酮、丁酮、甲基异丁酮等酮或其缩二醇，所说的醇为甲醇或乙醇。
10.如权利要求1所述的2-((4R, 6S) -6-取代甲基_2_取代基-1，3- 二氧六环_4_基)乙酸酯的制备方法，其特在于步骤(3)的水解开环反应温度为15-50°C，反应2-8小时；步骤(3)的成环反应温度为50-100°C。
【文档编号】C07D319/06GK104163808SQ201410403294
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】戚聿新, 李新发, 吕强三, 鞠立柱 申请人:新发药业有限公司