专利名称：(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及的是(4aR，IObR)-3, 4, 4a, 5,6, IOb-六氢-2H-萘并[1，2-b] [I, 4]噁嗪-9-醇和(4aR, IObR) -9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[1，2-b] [I, 4] 噁嗪及它们的盐酸盐的合成，它们是正电子药物[11C]-(+)-PHNO和[18F] - (+) -F-PHNO的关键前体化合物和标准对照品。
背景技术：
(4aR, IObR)-3, 4，4a, 5，6，IOb-六氢 _2H_ 萘并[I, 2-b] [I, 4]噁嗪 _9_ 醇及其盐酸盐，其是正电子药物[nC] - (+) -PHNO和[18F] - (+) -F-PHNO的关键前体化合物，其化学结构式如下
权利要求
1 (4aR, 10bR)-9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢 _2H_ 萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪的制备方法，包括以下步骤 1)N2或氩气保护下，将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应f IOh ;冷却到(T10°C，开始滴加入7-甲氧基-I-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液，I. 5^5h加完，随后反应3 20h，得到化合物1，其中7-甲氧基-I-萘满酮亚硝酸异戊酯叔丁醇钾=1:广1.5:2 4 (摩尔比)；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)、6)和7)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)、6)、7)8)和9)中所述非质子溶剂是CH2C12、CHC13、CCl4U, 2- 二氯乙烷、1，2- 二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4- 二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N 二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤I)和5)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述的催化剂为Pd/C、Pd/BaSO4 或 Pd (OH) 2/C。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤4)所述的拆分剂选自 (S)-(+)-ci-甲氧基苯乙酸、(R)-(-)-a-甲氧基苯乙酸、(R)-⑴-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(_)-a-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸中的任意一种。
7.(4aR, IObR) -9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[1，2_b] [I, 4]噁嗪盐酸盐的制备方法，将(4aR, IObR)-9-甲氧基-3，4，4a，5，6，IOb-六氢-2H-萘并[1，2_b][1,4]噁嗪溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，制得(4aR，IObR)-9-甲氧基-3，4，4a，5,6, IOb-六氢-2H-萘并[1，2_b] [1，4]噁嗪盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
8.(4aR, IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪-9-醇的制备方法，步骤包括=N2或者氩气保护下将(4aR，IObR)-9-甲氧基_3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[l，2-b] [1,4]噁嗪溶于酸中或者非质子溶剂，加入脱甲基试剂，于-78 200°C反应r80h,冷却后开始加入水，再用碱调pH，将体系的pH调到碱性，室温搅拌f 12h后，得到(4aR, IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪-9-醇，化合物 10 与脱甲基试剂的摩尔比1:广15，所述的脱甲基试剂是吡啶盐酸盐，三溴化硼的二氯甲烷溶液，甲硫氨酸或氢溴酸的水溶液或酸溶液，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种，所述非质子溶剂是CH2C12、CHC13、CC14、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N, N 二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物；广zZ'、或- 酸或細'!子濯銳學基α
9.(4aR, 10bR)-3, 4，4a, 5，6，IOb-六氢 _2H_ 萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪 _9_ 醇盐酸盐的制备方法，包括将(4aR, IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪-9-醇，溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，再加入醚类溶剂，冷却、搅拌析晶f 12h，过滤，滤饼抽干，得到(4aR, IObR) -3，4，4a, 5，6，IOb-六氢-2H-萘并[I, 2_b] [I, 4]噁嗪-9-醇盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
10.一种制备(4aR, IObR) -9-甲氧基-3, 4, 4a, 5, 6, IOb- TK氢 _2H-蔡并[I, 2-b] [I, 4]噁嗪的中间体，具有如下结构
全文摘要
本发明属于有机合成领域，具体涉及(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它们的盐酸盐的合成方法。本发明首次明确地描述了合成手性的(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的方法;并且用了一种温和的方法来进行最后一步的脱甲基反应，并且提高了脱甲基的合成收率；且该方法得到的产品的单一手性异构体的含量几乎达到100%。
文档编号C07D265/34GK102898397SQ20121036337
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者桂媛, 徐志红, 张思伟, 高云虎 申请人:江苏华益科技有限公司