专利名称：雷替曲塞中间体n-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-l-谷氨酸二乙酯的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种雷替曲塞中间体N- (5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法。背景技术：
雷替曲塞是种抗肿瘤药，用于治疗晚期结肠癌、头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌等，是30年来第一个在英国注册的治疗结肠癌的一线新细胞毒剂，晚期直结肠癌治疗领域已经
40年没有新药出现了，其治疗直肠、结肠癌的效果被誉为35年来的重大进步。雷替曲塞是一种喹啉叶酸盐类似物，其抗癌作用是通过胸苷合酶的专一抑制而产生的。其特点为疗效与氟尿嘧啶相似，毒副反应小，可替代氟尿嘧啶。N- (5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯作为制备雷替曲塞的关键中间体，现有的N- (5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备合成有如下方法
(I)Journal of medicinal Chemistry, 1991，Vol. 34，No. 5，1594 以及专利US4992550,
其缺点是用到n-BuLi,成本高,不适合工业化；
权利要求
1.一种雷替曲塞中间体N- (5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，以N- (5-氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯为原料，其特征为，包括如下步骤(I)将原料溶解在乙酸乙酯中，加入缩合剂，于3(T60°C下搅拌反应后，过滤，减压浓缩得到油状物；(2)将油状物溶解在无水乙醇中，分批加入硼氢化钠，于2(T40°C下反应，加水终止反应，减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到产品。
2.根据权利要求I所述的雷替曲塞中间体N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述缩合剂为甲醛水溶液或多聚甲醛。
3.根据权利要求I所述的雷替曲塞中间体N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于步骤(I)中，原料溶解后于50°C下搅拌反应24h。
4.根据权利要求I所述的雷替曲塞中间体N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，油状物加入硼氢化钠后的反应温度为室温。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，特别公开了一种雷替曲塞中间体N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法。该制备方法以N-(5-氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯为原料，其特征为，将原料溶解在乙酸乙酯中，加入缩合剂，于30~60℃下搅拌反应后，过滤，减压浓缩得到油状物；将油状物溶解在无水乙醇中，分批加入硼氢化钠，于20~40℃下反应，加水终止反应，减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到产品。本发明反应条件更加温和，在收率不降低的情况下，操作更简单，更适合工业化生产，解决了毒性和安全性的问题。
文档编号C07D333/38GK102898415SQ20121042622
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者李德宝, 冉东升 申请人:济南久创化学有限责任公司