一种依维莫司的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备依维莫司的方法。本发明采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以反相C18为填料，以水（含甲酸）、乙腈为流动相。采用本发明制备依维莫司，操作简单，实验步骤少，成本低，效率高，纯度可达99.0%以上。
【专利说明】一种依维莫司的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的制备方法，特别是依维莫司的制备方法。
【背景技术】
[0002]依维莫司又名依维菌素。维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。依维莫司目前(2010年)被批准的商品名Certican.用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准，目前(2010年)在超过60个国家有售。
[0003]专利201110055086.4公开了一种依维莫司的纯化方法，是通过简单的混合溶剂萃取法，使雷帕霉素与依维莫司中间体达到有效的分离和纯化；得到几乎不含雷帕霉素的依维莫司中间体，可以直接用于合成依维莫司。再通过反相色谱将依维莫司粗品纯化得到依维莫司半成品，再将依维莫司半成品通过正相色谱分离得到依维莫司成品。专利201010546471.4涉及一种依维莫司无定形固体及其制备工艺。所述制备工艺包括，将依维莫司溶于醚、滴加烷烃或环烷烃析出无定形固体。专利201010017955.X公开了药物依维莫斯的一种有效制备方法。所述制备方法首先将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60°C反应，经柱层析分离得到式(I)所示的中间体；然后将中间体与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0°C反应，再于室温反应，经柱层析分离得到式(2)所示的依维莫司。这些方法一般都步骤繁琐，效率不高。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种依维莫司的高效液相色谱系统制备方法。
[0005]本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下:采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水(含甲酸)、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~40°C。
[0006]本发明具有以下技术效果:本发明采用半制备型高效液相色谱系统，制备出高纯度的依维莫司，工艺 简单，产品质量稳定，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
[0007]【具体实施方式】:
实施例1
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ10Χ250Π1Π1，以水(含甲酸)、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，(T80min，水(含甲酸)/乙腈=40/60，81~lOOmin，水(含甲酸)/乙腈=23/77，流速为3ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30°C。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.2%ο
[0008]实施例2
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ 20 X 250mm以水(含甲酸)、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，(T80min，水(含甲酸)/乙腈=40/60，8fl00min，水(含甲酸)/乙腈=23/77,流速为9ml/min,色谱柱填料为反相C18填料,填料粒度IOum,系统温度为32°C。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.1%。
[0009]实施例3
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ 30 X 250mm以水(含甲酸)、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，(T80min，水(含甲酸)/乙腈=40/60，8f lOOmin，水(含甲酸)/乙腈=23/77，流速为22ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为35°C。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥ 99.2%。
【权利要求】
1.一种依维莫司的制备方法，其特征在于:采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水(含甲酸)、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~40°C。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是:流动相的洗脱方式是梯度洗脱。
3.根据权利要求1所述 的方法，其特征在于所述的系统的最适宜的操作温度为35°C。
【文档编号】C07D498/18GK103788114SQ201210426492
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2012年10月31日
【发明者】王亚辉, 祁威, 王瑊 申请人:江苏汉邦科技有限公司