技术简介：
本专利针对FK506易异构化生成的不稳定产物FK506-A缺乏有效制备方法的问题，提出通过加热诱导异构化生成粗品，再结合硅胶柱层析纯化技术，实现高纯度FK506-A的工业化制备。方法操作简便，纯度达75%以上，为该异构体的深入研究和应用提供技术支撑。
关键词：FK506-A制备方法,硅胶纯化,异构体合成
专利名称：一种fk506-a化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于生物化学技术领域，具体地说涉及一种大环内酯类化合物FK506-A化合物的制备方法。
背景技术：
FK506 (Tacrolimus)是筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯类化合物，其目前被用于制备免疫抑制类药物。该化合物的分子式为C44H69NO12,分子量为804. 02，其分子内具有23元的环状结构，其结构式如下 HO、
.CX
HjCO^I CH3
o
H3 Y
OO H C. I*
k 6 C Η,据文献报道，FK506性质不稳定，可发生异构化反应，产生同分异构体(Tetrahedron Letters, Vo131,No. 45，pp6477_6480，1990)。将结构如式(I)所不的异构体命名为FK506-A化合物。
ηο*/ ,3>^\34CH3 二
' 30* 三26 24
4_3I
Ck h,
6H,0
H3CO OCH3 4344
式(I)
目前的研究中，FK506-A被认为是FK506不稳定产物，因此鲜有人对其进行深入的探讨和研究。发明内容
本发明的目的是提供一种FK506-A化合物的制备方法，该方法操作简便、产品纯度高，适于工业化生产应用。
为实现本发明目的，本发明提供了 FK506-A化合物的制备方法，该化合物结构如式(I)所示
权利要求1.FK506-A化合物的制备方法，该化合物结构如式(I)所示
2.根据权利要求I所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于a步骤所述加热其温度为 120-130°Co
3.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于b步骤所述有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、甲醇中的任意一种。
4.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于所述硅胶其粒度为100-400目。
5.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于b步骤所述硅胶其用量为FK506-A粗品质量的1-2. 5倍。
6.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于c步骤所述硅胶其用量为FK506-A粗品质量的8-15倍。
7.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于c步骤所述洗脱溶剂为石油醚、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、乙腈、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、甲醇中任意一种或几种的混合液。
8.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于c步骤所述浓缩其浓缩条件是在30-60°C下减压浓缩。
9.根据权利要求I或2所述FK506-A化合物的制备方法，其特征在于c步骤所述结晶，其方法是向每克所得固体中加入5-15毫升结晶溶剂，溶解后，缓慢降温结晶，待晶体不再析出，过滤，用结晶溶剂洗涤滤饼1-2次，将滤饼置于30-60°C下真空干燥；所述结晶溶剂是正己烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、乙腈、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、水中任意一种或几种的混合液。
全文摘要本发明提供了化合物FK506-A的制备方法，该方法包括以下步骤a、将FK506于110-150℃下加热2-25分钟，得到FK506-A粗品；b、向FK506-A粗品中加入有机溶剂，溶解后加入硅胶，搅拌均匀后干燥，得到干样；c、将干样加入装有硅胶的层析柱中，加入洗脱溶剂进行洗脱，收集经HPLC测定FK506-A纯度≥75%的洗脱液，浓缩至干，所得固体结晶得到FK506-A纯品。本发明所述化合物FK506-A的制备方法具有操作简便，易于工业生产的优点。
文档编号C07D498/18GK102924478SQ20121048360
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者任风芝, 段宝玲, 张雪霞, 陈书红, 李丽红, 刘进怀, 郑智慧, 成晓迅, 张艳立, 李晓露, 李宁, 王海燕, 孟雅娟 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司