专利名称：制备药用马拉硫磷的方法及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用马拉硫磷的制备方法，并且涉及含有高度纯化形式的马拉硫磷的组合物，该组合物在贮存过程中是稳定的。
背景技术：
马拉硫磷([(二甲氧基硫膦基)硫代]丁二酸二乙酯；CAS#121-75_5)是一种抑
制体内胆碱酯酶活性的有机磷酸酯杀虫剂。马拉硫磷具有以下化学结构:
权利要求
1.种制备马拉硫磷的方法，包括以下步骤: (a)在有机溶剂中制备O，O-二甲基二硫代磷酸溶液，所述有机溶剂选自由甲苯、二甲苯和苯组成的组； (b)将所述O，O-二甲基二硫代磷酸萃取到水中，得到所述O，O-二甲基二硫代磷酸的水溶液； (c)所述O，O-二甲基二硫代磷酸水溶液与马来酸二乙酯反应以形成马拉硫磷；以及 (d)用含硫试剂处理从步骤(c)中得到的所述马拉硫磷，其中所述含硫试剂的pH小于约 7.0。
2.据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
3.据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的O，O-二甲基二硫代磷酸可通过以下步骤制备，所述步骤包含: (i)向甲苯中加入五硫化二磷(P2S5)以形成悬浮液； ( )将所述悬浮液加热到约60°C ； (iii)向所述悬浮液中加入甲醇； (iv)在加入甲醇后搅拌所述悬浮液至少约I小时，同时将所述悬浮液的温度保持在约55°C至约 60°C ； (v)在冷却到约18°C至25°C之后过滤从所述步骤(iv)中得到的所述悬浮液；以及 (vi)将从所述步骤(V)中得到的所述悬浮液进行真空蒸馏。
4.据权利要求1所述的方法，还包括在用所述含硫试剂处理后从步骤(d)分离所述马拉硫磷。
5.据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中水与O，O-二甲基二硫代磷酸的比例是约 1:1 至约 10:1 (w/w)。
6.据权利要求5所述的方法，其中水与0，0_二甲基二硫代磷酸的比例是约3: l(w/w)。
7.据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中所述O，O-二甲基二硫代磷酸溶液在步骤(b)中萃取入水中之前被过滤。
8.据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中所述O，O-二甲基二硫代磷酸溶液在步骤(b)中萃取入水中之前被蒸馏。
9.据权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中所述马来酸二乙酯与O，O-二甲基二硫代磷酸的摩尔比是约1:1至约2: I。
10.据权利要求9所述的方法，其中在步骤(C)中所述马来酸二乙酯与0，0_二甲基二硫代磷酸的摩尔比是约1:1。
11.据权利要求1所述的方法，其中在所述O，O-二甲基二硫代磷酸水溶液与所述马来酸二乙酯溶液的反应过程中将聚合抑制剂加入到步骤(C)中。
12.据权利要求10所述的方法，其中所述马来酸二乙酯与所述聚合抑制剂的摩尔比是约50: I至约500: I。
13.据权利要求12所述的方法，其中所述马来酸二乙酯与聚合抑制剂的摩尔比是约300: 10
14.据权利要求11所述的方法，其中所述聚合抑制剂是氢醌。
15.据权利要求1所述的方法，其中所述含硫试剂选自由碱金属亚硫酸氢盐和碱土金属亚硫酸氢盐组成的组。
16.据权利要求15所述的方法，其中所述含硫试剂是亚硫酸氢钠。
17.据权利要求16所述的方法，其中所述含硫试剂包括pH值从约6.1至约6.3的20%的亚硫酸氢钠溶液。
18.据权利要求17所述的方法，其中步骤(d)中的所述马拉硫磷用所述20%的亚硫酸氢钠溶液处理约2小时。
19.据权利要求18所述的方法，还包括以下步骤: (e)在用所述20%的亚硫酸氢钠溶液处理后用水清洗步骤(d)中的所述马拉硫磷； (f)用5%的NaOH溶液清洗步骤(e)中的所述马拉硫磷；以及， (g)用水清洗步骤(f)中的所述马拉硫磷至少两次。
20.据权利要求19所述的方法，还进一步包括以下步骤: (h)检测从步骤(g)中得到的所述马拉硫磷中的至少一种杂质的存在，所述杂质选自由MeOOSPS、马拉氧磷、富马酸二乙酯、二甲基马拉硫磷、甲基马拉硫磷、异马拉硫磷和0，O-甲基，乙基-S-(I，2- 二羰基乙氧基)乙基二硫代磷酸酯及其组合组成的组； (i)检测马拉硫磷的纯度； (j)如果所述 步骤(g)的马拉硫磷含有大于约5.0% (w/w)的富马酸二乙酯,则重复步骤(e)至⑴；以及， (k)分离所述马拉硫磷。
21.种进一步纯化从权利要求19得到的马拉硫磷的方法，还包括以下步骤: (I)向所述马拉硫磷中加入水； (m)将步骤(k)得到的所述马拉硫磷进行共沸蒸馏； (η)重复步骤⑴至(m)至少一次；以及 (ο)分离所述马拉硫磷。
22.据权利要求21所述的方法，其中步骤(I)中所述水与马拉硫磷的比例为从约2:1 (w/w)至约 10:1 (w/w)。
23.据权利要求22所述的方法，其中步骤(I)中所述水与马拉硫磷的比例为约3:1(w/w)。
24.据权利要求21所述的方法，还进一步包括以下步骤: (P)检测从步骤(ο)中得到的所述马拉硫磷中的至少一种杂质的存在，所述杂质选自由MeOOSPO、MeOSSPO、马拉氧磷、MeOOSPS、富马酸二乙酯、二甲基马拉硫磷、甲基马拉硫磷、0,0-甲基，乙基s-(l，2-二羰基乙氧基)乙基二硫代磷酸酯、二硫代丁二酸四乙基酯、异马拉硫磷、马拉硫磷羧酸、丁二酸巯基酯、硫代二丁二酸四乙基酯及其组合组成的组； (q)检测马拉硫磷的纯度；以及 (r)如果步骤(ο)中所述马拉硫磷含有大于约0.2% (w/w)的MeOOSPS、大于约0.1 %(w/w)的马拉氧磷、大于约0.2% (w/w)的富马酸二乙酯、大于约0.2% (w/w)的二甲基马拉硫磷、大于约0.3% (w/w)的甲基马拉硫磷、大于约0.1% (w/w)的异马拉硫磷，或小于约98.5% (w/w)的马拉硫磷,贝U重复步骤(I)至(O)。
25.种组合物，包括大于约98.5 % (w/w)的马拉硫磷、小于约0.1 % (w/w)的MeOOSPO、小于约 0.1% (w/w)的 MeOSSPO、小于约 0.2% (w/w)的 MeOOSPS、小于约 0.3% (w/w)的马拉硫磷羧酸以及小于约0.1 % (w/w)的异马拉硫磷。
26.据权利要求25所述的组合物,进一步包括大于约98.5 % (w/w)的马拉硫磷、小于约 0.1 % (w/w)的 MeOOSPO、小于约 0.1 % (w/w)的 MeOSSPO、小于约 0.2 % (w/w)的MeOOSPS、小于约0.3% (w/w)的马拉硫磷羧酸以及小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷。
27.据权利要求26所述的组合物,进一步包括大于约99.0% (w/w)的马拉硫磷、小于约 0.1% (w/w)的 MeOOSPO、小于约 0.1% (w/w)的 MeOSSPO 以及小于约 0.1% (w/w)的Me0SSPS>0.03% (w/w)的马拉硫磷羧酸以及小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷。
28.据权利要求27所述的组合物,进一步包括大于约99.0% (w/w)的马拉硫磷、小于约 0.04% (w/w)的 MeOOSPO、小于约 0.02% (w/w)的 MeOSSPO 以及小于约 0.1 % (w/w)的Me0SSPS、0.03% (w/w)的马拉硫磷羧酸以及小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷。
29.据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物在贮存后是稳定的。
30.据权利要求29所述的组合物，其中在5°C下贮存3个月后，所述异马拉硫磷的量不超过约0.1% (w/w) ο
31.据权利要求29所述的组合物，其中在25°C和60%的相对湿度下贮存3个月后，所述异马拉硫磷的量不超过约0.1% (w/w)。
32.据权利要求29所述的组合物，其中在30°C和60%的相对湿度下贮存3个月后，所述异马拉硫磷的量不超过约0.1% (w/w)。
33.据权利要求24所述 的方法制备的马拉硫磷，其中所述马拉硫磷包括大于约98.5% (w/w)的马拉硫磷、小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷、小于约0.03% (w/w)的马拉硫磷羧酸、小于约0.1% (w/w)的MeOOSPO、小于约0.1 % (w/w)的MeOSSPO以及小于约0.2% (w/w)的 MeOSSPS。
34.据权利要求33所述的马拉硫磷,进一步包括大于约99.0% (w/w)的马拉硫磷、小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷、小于约0.03% (w/w)的马拉硫磷羧酸、小于约0.1 %(w/w)的 MeOOSPO、小于约 0.1 % (w/w)的 MeOSSPO 以及小于约 0.1% (w/w)的 MeOSSPS。
35.据权利要求34所述的马拉硫磷,进一步包括大于约99.0% (w/w)的马拉硫磷、小于约0.02% (w/w)的异马拉硫磷、小于约0.03% (w/w)的马拉硫磷羧酸、小于约0.04%(w/w)的 MeOOSPO、小于约 0.02% (w/w)的 MeOSSPO 以及小于约 0.1% (w/w)的 MeOSSPS。
全文摘要
本发明涉及制备药用马拉硫磷的方法及其组合物。本发明提供了一种制备马拉硫磷的方法，包括(a)在有机溶剂中制备O，O-二甲基二硫代磷酸溶液，有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯组成的组；(b)将O，O-二甲基二硫代磷酸萃取到水中，得到其水溶液；(c)该水溶液与马来酸二乙酯反应以形成马拉硫磷；以及(d)用含硫试剂处理步骤(c)得到的马拉硫磷，其中含硫试剂的pH小于约7.0。本发明还涉及一种组合物，包括大于98.5％的马拉硫磷、小于0.1％的MeOOSPO、小于0.1％的MeOSSPO、小于0.2％的MeOOSPS、小于0.3％的马拉硫磷羧酸以及小于0.1％的异马拉硫磷。该方法制备的马拉硫磷贮存稳定。
文档编号C07F9/17GK103087095SQ20121054121
公开日2013年5月8日 申请日期2006年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者丹尼拉·格特曼, 瓦埃勒·拜多斯西 申请人:塔罗制药北美有限公司