专利名称：富马酸卢帕他定的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。
背景技术：
富马酸卢帕他定，是由西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。现有技术中的富马酸卢帕他定的制备工艺，合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的富马酸卢帕他定的制备方法。本发明采用的技术方案如下:富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:①、N-(l，l-二甲基乙基)-3_甲基-2-吡啶酰胺的制备反应容器中，加入235 237g的3_氯甲基_5_吡啶盐酸盐和465 475ml叔丁醇，搅拌升温至55 65°C，滴加235 245ml浓硫酸，控制反应液温度在55 65°C，反应8 10小时；降至室温，用235 245ml水稀释，再加入345 355ml甲苯，用浓氨水调溶液pH值至7.8 8.2，分出有机相；水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M2 ；②、3-[2_(3_氯苯基)乙基]-N_(l, 1-二甲基乙基)_2_卩比唳酸胺的制备加入31 32g M2和595 605ml四氢呋喃至反应容器中，降温至-65 _60°C，滴加95 105ml 2.2mol / L的正丁基锂的正己烷溶液，滴加过程控温_55 _50°C，溶液逐渐变为紫红色；滴加完毕，将1.58 1.62g溴化钠加至反应液中，再滴加123 127ml溶有26 27g间氯氯苄的四氢呋喃溶液，滴加过程控温-45 -40°C，搅拌反应3 5小时，再向反应液中滴加水，直至溶液颜色消失；用乙酸乙酯萃取反应液，分液，水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M3 ;③、3_[2_ (3_氯苯基)乙基]-2-批P定臆的制备在反应容器中，加入378 382g M3和1720 1730g三氯氧磷，搅拌加热回流3小时后减压蒸除未反应的三氯氧磷，加入水和异丙醇终止反应；用50%氢氧化钠水溶液调反应液的pH值至6 8，控制溶液温度40 50°C ;有固体析出，过滤，得到粗产品， 水洗；
将粗产品溶于热的异丙醇中，再降温至10 15°C，有固体析出；抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M4 ；④、1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)_2_吡啶]甲酮盐酸盐的制备(1)N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液的制备向反应容器中加入718 722g镁屑和195 205ml干燥四氢呋喃，搅拌并通入氮气保护，然后滴加39.5 40.5gl-甲基-4-氯哌啶，滴加后加热回流1 1.5小时，得到N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液；(2) 1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)_2_吡啶]甲酮盐酸盐的制备向反应容器中加入10.5 10.7g M4和595 605ml重蒸四氢呋喃，升温至40 50°C，向反应液中滴加新制备的195 200ml N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加时间为15 20分钟，滴加完毕维持温度20 30°C，搅拌反应30 40分钟；用2N盐酸调反应液pH值至2，控温23 27°C，反应I 1.5小时；减压蒸除四氢呋喃溶剂,用氢氧化钠水溶液调反应液pH值至3.5，降温至O 5°C，过滤得到晶体盐酸盐固体，洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M5 ；⑤、8-氯-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[l，2_b]吡啶的制备向反应容器中加入375 380g M5和1628 1629g三氟甲磺酸，搅拌并氮气保护，升温至50 55°C，反应5 6小时；降至室温，向反应液中加入冰水终止反应,用碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6 ；萃取、浓缩至剩余1.5 2.2L时，洗涤、脱色；再用50%氢氧化钠水溶液调反应液pH值至10,萃取,分出有机相；减压蒸除溶剂，将剩余液溶于热的正己烷中，过滤、浓缩，得到米黄色粉末，记为M6 ；⑥、8-氯-11-(1-乙氧羰基-4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]庚烷[1，2-b]吡啶的制备向反应容器中加入97 98g M6和630 650ml甲苯，搅拌升温至95 100°C，缓慢滴加91 92g氯甲酸乙酯；滴加完毕，控温75 80°C，反应I 1.5小时，再加入3.8 4.2g 二异丙基乙基胺和9 9.5g氯甲酸乙酯，控温75 80°C，搅拌反应3 4小时；将反应液降至室温，用水洗，有机相减压浓缩，将剩余液用630 650ml热乙腈溶解,加入2.5 3g活性炭脱色；抽滤，减压除去部分溶剂，将剩余液降温至O 5°C，有固体析出，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M7 ；⑦、8-氯-11-(4-亚哌啶基)_6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[I, 2-b]吡啶的制备向反应容器中加入76 77g M7、95 105g氢氧化钾、605 615ml乙醇和535 545ml水,通入氮气保护,加热回流60 70小时,减压蒸除部分乙醇，向剩余液中加入盐水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，有机相干燥、抽滤，减压蒸除溶剂，得到固体粗品，重结晶得到白色片状晶体，记为M8 ；
⑧、8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶_4_亚基]_6，11-二氢_5H_苯并[5，6]庚烷[l，2-b]吡啶的制备向反应容器中加入16.5 17.5ml 3，5_ 二甲基吡啶和995 1005ml 二硫化碳，搅拌，通入氮气保护，再加入25.5 26.5g N-溴代丁二酰亚胺，加热回流8 10小时，将反应液降温，有固体析出，过滤；向滤液中加入23.5 24.5g M8和0.15 0.25g 4_( 二甲氨基)吡啶，室温搅拌18 20小时；再加入16.5 17ml三乙胺，用980 1020ml 二氯甲烷稀释反应液，先用0.5N碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到55 60g剩余液，过硅胶柱、淋洗，得到白色固体，记为M9 ；⑨、8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶_4_亚基]_6，11-二氢_5H_苯并[5，6]庚烷[l，2-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐的制备将39 41gM9和195 205ml乙酸乙酯加入到反应容器，搅拌，再向反应液中滴加85 95ml溶有12 13g富马酸的甲醇溶液，滴加完毕，将反应液置于冰箱中冷却12 16小时，有白色晶体析出，干燥后得到白色固体粉末，即富马酸卢帕他定粗品。进一步，所述富马酸卢帕他定粗品的精制方法为:将9.5 10.5g富马酸卢帕他定粗品、85 95ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶液，加入到容器中，加热回流10 15小时，冷至室温后，转入冰箱中冷却析晶，I 2日后抽滤、干燥，得富马酸卢帕他定精制品。本发明富马酸卢帕他定的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步的说明。①、N-(I，1-二甲基乙基)-3_甲基-2-吡啶酰胺的制备在2000ml三口瓶中，加入236g(2.0mol)的3-氯甲基-5-吡啶盐酸盐和470ml叔丁醇，搅拌、升温至60°C，滴加240ml浓硫酸至反应混合液中，滴加时间为30分钟。控制反应液温度在65°C，搅拌反应8小时。将反应液温度降至室温,用240ml水稀释,再加入350ml甲苯,用浓氨水调溶液pH值至8，分出有机相；用甲苯再萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗。分出有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂甲苯，得到357.2g油状液体产品，记为M2，收率为93%。②、3-[2_(3_氯苯基)乙基]-N_(l, 1-二甲基乙基)_2_卩比唳酸胺的制备在IOOOml三口瓶中，加入3L 5g(0.164mol)M2和600ml四氢呋喃，液氮丙酮体系降温至_60°C，滴加100ml (2.2mol / L)正丁基锂的正己烷溶液至反应液中，滴加过程中，将反应液温度控制在-50°C，溶液逐渐变为紫红色。滴加完毕，将1.6g溴化钠加至反应液中，再滴加125ml溶有26.5g(174mmol)间氯氯苄的四氢呋喃溶液，滴加过程中，控制反应液温度-40°C,搅拌反应4小时，然后向反应液中滴加水,直至溶液颜色消失。用乙酸乙酯萃取反应液，分出有机相，用水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到48.Sg油状液体产品，记为M3，收率为92.3%。③、3_[2_ (3_氯苯基)乙基]-2-卩比唳臆的制备在2000ml 三口瓶中， 加入 380g(1.20mol)的 M3 和 1726g(ll.26mol)的三氯氧磷，搅拌，加热回流3小时。减压蒸除未反应的三氯氧磷，加入水和异丙醇终止反应。用50%氢氧化钠水溶液调反应液的PH值至6 8，控制溶液温度50°C以下。有固体析出，过滤，得到粗产品，水洗。将粗产品溶于热的异丙醇中，再降温至10 15°C，有固体析出。抽滤，用正己烷洗涤固体，50 V条件下干燥，得到236g白色固体产品，记为M4，收率为89.4 %，熔点:72 73。。。④、1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)_2_吡啶]甲酮盐酸盐的制备(I)N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液在500ml三口瓶中，加入720g(0.30mol)镁屑和200ml干燥四氢呋喃，机械搅拌，并通入氮气保护，然后向反应瓶中滴加40.0g(0.30mol) 1-甲基_4_氯哌啶，完毕，加热回流I小时，得到N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液(备用)。(2) 1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)_2_吡啶]甲酮盐酸盐的制备在IOOOml三口瓶中，加入10.6g (0.25mol) M4和600ml重蒸四氢呋喃，升温至45°C,向反应液中滴加新制备198ml (0.30mol)N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加时间为15分钟，滴加完毕，维持温度20 30°C，搅拌反应30分钟。用2N盐酸调反应液pH值至2，控温25°C，反应I小时，减压蒸除四氢呋喃溶剂。用氢氧化钠水溶液调反应液pH值至3.5，降温至O 5°C，过滤得到晶体盐酸盐，用冰水洗涤固体，60°C条件下干燥至恒重，得到83.2g白色固体产品，记为M5，收率为87.8%，熔点:183 185。。。⑤、8-氯-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[1,2-b]吡啶的制备在2000ml 三口瓶中，加入 379g(l.0mol)M5 和 1628.2g(10.62mol)三氟甲磺酸，机械搅拌并通入氮气保护，升温至50 55°C，反应5小时。降至室温，向反应液中加入冰水终止反应，用碳酸钠水溶液调节反应液PH值至6。用二氯甲烷萃取，减压浓缩反应液，剩余2L时用水洗，再用IN盐酸萃取，加入60g活性碳脱色，用硅藻土过滤。再用50%氢氧化钠水溶液调反应液PH值至10，用二氯甲烷萃取，分出有机相，减压蒸除溶剂，将剩余液溶于热的正己烷中，过滤掉不溶物，浓缩得到237.5g米黄色粉末，记为M6，收率为73.2%。⑥、8-氯-11-(1-乙氧羰基-4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[I,2-b]吡啶的制备在IOOOml 三口瓶中，加入 97.4g(0.30mol)M6 和 640ml 甲苯，搅拌，升温至 100°C，向反应液中缓慢滴加91.8g(0.846mol)氯甲酸乙酯。滴加完毕，控温80°C，反应I小时，再加入4g(0.032mol) 二异丙基乙基胺和9.4g(0.086mol)氯甲酸乙酯,控温80°C,搅拌反应3小时。将反应液降至室温,用水洗,有机相减压浓缩,将剩余液用640ml热乙腈溶解,加入3g活性炭脱色。抽滤，减压除去部分溶剂，将剩余液降温至O 5°C，有固体析出，抽滤，用冷乙腈洗涤固体，70°C以下干燥，得到94.4g白色固体产品，记为M7，收率为82.3%。⑦、8-氯-11-(4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]庚烷[l，2_b]吡啶的制备在2000ml 三口瓶中，加入 76.5g (0.20mol)M7、IOOg 氢氧化钾、610ml 乙醇和 540ml水，通入氮气保护，加热回流64小时，减压蒸除部分乙醇溶剂，向剩余液中加入盐水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到固体粗品，用甲苯重结晶，得到45.8g白色片状晶体，记为M8，收率为77%，熔点:154 155°C。
⑧、8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶_4_亚基]_6，11-二氢_5H_苯并[5，6]庚烷[l，2-b]吡啶的制备在2000ml三口瓶中，加入17ml (150mmol) 3，5_ 二甲基吡啶和IOOOml 二硫化碳，搅拌，通入氮气保护，再向反应瓶中加入26g(150mmol)N-溴代丁二酰亚胺,加热回流8小时，将反应液降温，有固体析出，过滤，向滤液中加入24g(75mmol)M8和0.2g4_( 二甲氨基)吡啶，室温搅拌18小时。加入16.8ml三乙胺，用IOOOml 二氯甲烷稀释反应液，先用0.5N碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到57g剩余液，过硅胶柱，淋洗剂为氯仿:甲醇:氨水=60:2:0.2，得到12.2g白色固体，记为M9，收率为 38.0%，熔点:58 61°C。⑨、8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶_4_亚基]_6，11-二氢_5H_苯并[5，6]庚烷[l，2-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐的制备将40g(72mmol)的M9和200ml乙酸乙酯加入到500ml三口瓶中，机械搅拌，再向反应液中滴加90ml溶有12.5g(108.0mmol)富马酸的甲醇溶液，滴加完毕，将反应液置于冰箱中冷却12小时，有白色晶体析出，干燥后得到41.6g白色固体粉末，即富马酸卢帕他定粗品，收率为81.2%，熔点:198 204。。。⑩、富马酸卢帕他定粗品的精制将10.0g富马酸卢帕他定粗品、90ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(乙酸乙酯:甲醇=2:1)加入到250ml圆底烧瓶中，加热回流10小时，冷至室温后，转入冰箱中冷却析晶，1-2日后抽滤，60°C干燥，得精制品9.2g,精制收率92.0%。产品性状:白色固体粉末，熔点:199 203℃。以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围， 均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: ①、N-(l，1-二甲基乙基)-3-甲基-2-吡啶酰胺的制备 反应容器中，加入235 237g的3-氯甲基-5-吡啶盐酸盐和465 475ml叔丁醇，搅拌升温至55 65°C，滴加235 245ml浓硫酸，控制反应液温度在55 65°C，反应8 10小时； 降至室温，用235 245ml水稀释，再加入345 355ml甲苯，用浓氨水调溶液pH值至`7.8 8.2，分出有机相； 水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M2 ； ②、3-[2_(3_氯苯基)乙基]-Ν-(1,1-二甲基乙基)-2_卩比唳酰胺的制备 加入31 32g M2和595 605ml四氢呋喃至反应容器中，降温至-65 _60°C，滴加95 105ml 2.2mol / L的正丁基锂的正己烷溶液，滴加过程控温_55 _50°C，溶液逐渐变为紫红色； 滴加完毕，将1.58 1.62g溴化钠加至反应液中，再滴加123 127ml溶有26 27g间氯氯苄的四氢呋喃溶液，滴加过程控温-45 -40°C，搅拌反应3 5小时，再向反应液中滴加水，直至溶液颜色消失； 用乙酸乙酯萃取反应液，分液，水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M3 ； ③、3-[2-(3-氯苯基)乙基]_2_卩比卩定腈的制备` 在反应容器中，加入378 382`g M3和1720 1730g三氯氧磷，搅拌加热回流3小时后减压蒸除未反应的三氯氧磷，加入水和异丙醇终止反应； 用50%氢氧化钠水溶液调反应液的pH值至6 8，控制溶液温度40 50°C ;有固体析出，过滤，得到粗产品，水洗； 将粗产品溶于热的异丙醇中，再降温至10 15°C，有固体析出； 抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M4 ； ④、1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)-2-吡啶]甲酮盐酸盐的制备 (1)N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液的制备 向反应容器中加入718 722g镁屑和195 205ml干燥四氢呋喃，搅拌并通入氮气保护，然后滴加39.5 40.5gl-甲基-4-氯哌啶，滴加后加热回流I 1.5小时，得到N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液； (2)1-(甲基-4-哌啶)[3-(2-(3-氯苯基)乙基)-2-吡啶]甲酮盐酸盐的制备 向反应容器中加入10.5 10.7g M4和595 605ml重蒸四氢呋喃，升温至40 50°C，向反应液中滴加新制备的195 200ml N-甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加时间为15 20分钟，滴加完毕维持温度20 30°C，搅拌反应30 40分钟； 用2N盐酸调反应液pH值至2，控温23 27°C，反应I 1.5小时； 减压蒸除四氢呋喃溶剂，用氢氧化钠水溶液调反应液PH值至3.5，降温至O 5°C，过滤得到晶体盐酸盐固体，洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M5; ⑤、8-氯-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-6，11_二氢-5H-苯并[5，6]庚烷[l，2_b]吡啶的制备 向反应容器中加入375 380g M5和1628 1629g三氟甲磺酸，搅拌并氮气保护，升温至50 55°C，反应5 6小时； 降至室温，向反应液中加入冰水终止反应，用碳酸钠水溶液调节反应液PH值至6 ; 萃取、浓缩至剩余1.5 2.2L时，洗涤、脱色； 再用50%氢氧化钠水溶液调反应液pH值至10,萃取,分出有机相； 减压蒸除溶剂，将剩余液溶于热的正己烷中，过滤、浓缩，得到米黄色粉末，记为M6 ； ⑥、8-氯-11-(1-乙氧羰基-4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[l，2_b]吡啶的制备 向反应容器中加入97 98g M6和630 650ml甲苯，搅拌升温至95 100°C，缓慢滴加91 92g氯甲酸乙酯； 滴加完毕，控温75 80°C，反应I 1.5小时，再加入3.8 4.2g 二异丙基乙基胺和9 9.5g氯甲酸乙酯，控温75 80°C，搅拌反应3 4小时； 将反应液降至室温，用水洗，有机相减压浓缩，将剩余液用630 650ml热乙腈溶解，加入2.5 3g活性炭脱色； 抽滤，减压除去部分溶剂，将剩余液降温至O 5°C，有固体析出，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M7 ； ⑦、8-氯-11-(4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5,6]庚烷[l，2_b]吡啶的制备 向反应容器中加入76 77g M7、95 105g氢氧化钾、605 615ml乙醇和535 545ml水，通入氮气保护，加热回流60 70小时，减压蒸除部分乙醇，向剩余液中加入盐水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，有机相干燥、抽滤，减压蒸除溶剂，得到固体粗品，重结晶得到白色片状晶体，记为M8 ； ⑧、8-氯-ll-[l-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶-4-亚基]-6，11-二氢-5H-苯并[5.6]庚烷[l，2-b]吡啶的制备 向反应容器中加入16.5 17.5ml 3，5-二甲基吡啶和995 1005ml 二硫化碳，搅拌，通入氮气保护，再加入25.5 26.5g N-溴代丁二酰亚胺，加热回流8 10小时，将反应液降温，有固体析出，过滤； 向滤液中加入23.5 24.5g M8和0.15 0.25g 4-( 二甲氨基)吡啶，室温搅拌18 20小时； 再加入16.5 17ml三乙胺，用980 1020ml 二氯甲烷稀释反应液，先用0.5N碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到55 60g剩余液，过硅胶柱、淋洗，得到白色固体，记为M9 ； ⑨、8-氯-ll-[l-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶-4-亚基]-6，11-二氢-5H-苯并[5.6]庚烷[l，2-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐的制备 将39 41gM9和195 205ml乙酸乙酯加入到反应容器，搅拌，再向反应液中滴加85 95ml溶有12 13g富马酸的甲醇溶液，滴加完毕，将反应液置于冰箱中冷却12 16小时，有白色晶体析出，干燥后得到白色固体粉末，即富马酸卢帕他定粗品。
2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述富马酸卢帕他定粗品的精制方法为:将9.5 10.5g富马酸卢帕他定粗品、85 95ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶液，加入到容器中，加热回流10 15小时，冷至室温后，转入冰箱中冷却析晶，I 2日后抽滤、干燥，得富马酸卢帕他定精制品。
全文摘要
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。反应容器中，加入235～237g的3-氯甲基-5-吡啶盐酸盐和465～475ml叔丁醇，搅拌升温至55～65℃，滴加235～245ml浓硫酸，控制反应液温度在55～65℃，反应8～10小时；降至室温，用235～245ml水稀释，再加入345～355ml甲苯，用浓氨水调溶液pH值至7.8～8.2，分出有机相；水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品。本发明富马酸卢帕他定的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
文档编号C07D401/14GK103102343SQ20121055582
公开日2013年5月15日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者周如国 申请人:安徽悦康凯悦制药有限公司