用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满的制作方法
【专利摘要】本发明涉及对中枢神经系统多巴胺受体D1和D2以及5HT2受体具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满及其盐、包括这样的化合物作为活性成分的药物、这样的化合物在治疗中枢神经系统疾病中的用途、和包括施用这样的化合物的治疗方法。
【专利说明】用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满
[0001]本申请要求2011年6月20日提交的美国临时申请号61/498，651和2011年9月21日提交的61/537，103的优先权，其各自整体在此引入作为参考。
[0002]本文引用的所有专利、专利申请和出版物在此整体上引入作为参考。这些出版物公开的内容在此整体上引入本申请中作为参考，以更充分地描述本领域的状态，如同本领域技术人员已知的本文所述和所要求的本发明日时的状态一样。
【技术领域】 [0003]本发明涉及对中枢神经系统多巴胺受体D1和D2以及血清素5HT2受体具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满及其盐、包括这样的化合物作为活性成分的药物、和这样的化合物在治疗中枢神经系统疾病中的用途。
【背景技术】
[0004]在本申请中，各种出版物都完整引用。这些出版物的公开内容据此作为参考引入本申请中，以更充分地描述本发明所属领域的状态。
[0005]4- ((I, 3S) -6-氯-3-苯基-茚满_1_基)_1，2，2_三甲基-哌嗪及其盐、含有这些盐的药物组合物及其药物用途，包括治疗精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病，披露于 W02005/016900 中。4-((IR, 3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪具有通式(X)的结构，在下文中简称为化合物(X)
【权利要求】
1.式Y的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R6-Rltl各自是氘。
3.权利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氢。
4.权利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氘。
5.权利要求3的化合物，其中所述化合物是
6.权利要求3的化合物，其中所述化合物是
7.权利要求4的化合物，其中所述化合物是
8.权利要求4的化合物，其中所述化合物是
9.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氘。
10.权利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氘。
11.权利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氢。
12.权利要求10的化合物，其中所述化合物是
13.权利要求11的化合物，其中所述化合物是
14.权利要求1-13任一的化合物，其中至少约85%的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
15.权利要求1-14任一的化合物，其中至少约90%的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物以多晶型A存在，并具有如图18所示的XRPD衍射图型。
18.权利要求16的化合物，其中至少约85%的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
19.药物组合物，其包括权利要求1至18任一的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述化合物是
21.权利要求19或20的药物组合物，其中所述载体包括在水中的羟丙基-β-环糊精，和其中至少约85%的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
22.权利要求1-18任一的化合物、或权利要求19-21任一的组合物在治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病中的用途。
23.权利要求1-18任一的化合物、或权利要求19-21任一的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病。
24.根据权利要求22或23的用途，其中精神病、涉及精神病症状的疾病是精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、双相情感障碍、或双相情感障碍中的躁狂。
25.根据权利要求22-24任一的用途，其进一步包括选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦中的化合物。
26.根据权利要求22-24任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症。
27.根据权利要求22-26任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，其中药物组合物包括有效量的
28.治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用有效量的权利要求1-18的化合物、或权利要求18-20任一的组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症。
30.权利要求28或29的方法，其进一步包括施用一种或多种精神抑制剂。
31.权利要求30的方法，其中精神抑制剂选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
32.权利要求28-31任一的方法，其中所述化合物或组合物包括
33.权利要求28-32任一的方法，其中至少约85%的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
34.权利要求28-33任一的方法，其中所述组合物包括在水中的羟丙基-β-环糊精。
35.在有需要的受试者中治疗精神分裂症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包括有效量的
36.式
37.化合物
38.权利要求37的方法，其中[(5)-BINAP]Rh(I)BF4是用催化剂量的。
39.化合物(XIV)的制备方法，其包括a)用双(频哪
40.权利要求39的方法，其中用双(频哪醇合)二硼处理
41.权利要求40的方法，其中用2-溴-5-氯苯甲醛处理还包括添加Pd(O)。
42.化合物(IR，3S)-(IV)酒石酸盐的制备方法，其包括用L-(+)_酒石酸处理消旋的反式-1- (6-氣-3-苯基(d5)-却满 _1_ 基)_1 (d3)，2，2- 二甲基 _ 喊嚷。
43.权利要求42的方法，其中消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d5)-茚满-1-基)-1 (d3)，2，2-三甲基-哌嗪是由其相应的琥珀酸盐生成的。
【文档编号】C07B59/00GK103649019SQ201280029731
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2011年6月20日
【发明者】M.乔根森, P.H.安德森, K.G.詹森, M.G.赫维內加尔德, L.巴多洛, M.F.贾科布森 申请人:H.隆德贝克有限公司