脑啡肽酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明的一方面涉及具有式(I)的化合物：其中R1到R6、a、b和Z如本说明书中所定义，或者是其医药上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。另一方面，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法和中间物。
【专利说明】脑啡肽酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的方法和中间物、和使用所述化合物治疗疾病(例如高血压、心力衰竭、肺高血压和肾病)的方法。
【背景技术】
[0002]脑啡肽酶(中性肽链内切酶，EC3.4.24.11) (NEP)是在包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和周围血管结构的许多器官和组织中发现的内皮膜结合的Zn2+金属肽酶。NEP降解大量内源性肽，例如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽和利尿钠肽且使其失活，其中利尿钠肽具有数种作用，包括例如血管舒张和尿钠排泄/利尿以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压体内平衡和心血管健康中起重要作用。
[0003]NEP抑制剂，例如噻尔芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)已经作为潜在治疗剂加以研究。还已知抑制NEP和血管紧张素I转化酶(ACE)两者的化合物,且其包括奥马帕曲拉(omapatrilat)、吉姆帕曲拉(gempatrilat)和赛帕曲拉(sampatrilat)。这后一类化合物称为血管肽酶抑制剂，描述于罗毕尔(Robl)等人，(1999)治疗术专利专家意见(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12):1665-1677 中。
[0004]卡桑德(Ksander)等人，(1995)药物化学杂志(J.Med.Chem.) 38:1689-1700 描述
具有下式的二羧酸二肽NEP抑制剂:
[0005]
【权利要求】
1.一种式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自-CV8烷基、-C^3亚烷基-C6_1(l芳基、-CV3亚烷基-CV9 杂芳基、_C3_7 环烷基、-[(CH2) 20] ^CH3、-C1^6 亚烷基-OC (O) R10、-C1^6 亚烷基-NRnR12、-CV6亚烷基-C (O) R13、-Cch6亚烷基吗啉基、-CV6亚烷基-SO2-CV6烷基、
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、-CV8烷基、-CV6亚烷基-OC(O) R10和
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、-(CH2) 3CH3、- (CH2) 6CH3、-CH2CF3 > _ (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3' -CH2OC (O) CH3、-CH2OC (O)CH2CH3> -CH2OC (O) (CH2) 2CH3、-CH2OC (0) OCH2CH3' -CH2OC (0) -CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) O-CH3 和
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-OR21，R3为H且R21为H。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-OR21，R3为-CH3且R21 为 H。
8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-CH2OR21,R3为H且R21 为 H。
9.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-CH2OR21,R3为-CH3且R21为H。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4为H。
11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自-Cm烷基、-CV3亚烷基-O-C1^烷基、-CV3亚烷基-c6_1Q芳基、-Cu亚烷基-o-c6_1Q芳基、-Cu亚烷基-Cg杂芳基、-C3_7环烷基、-[(CH2)別^呢、-Cu亚烷基-OC(O)R'-Cu亚烷基-NR41R42、-Cu亚烷基-C (O) R43、-Cch6亚烷基吗啉基、-C1^6亚烷基-SO2-CV6烷基、
12.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自H、-Cm烷基、-CV3亚烷基-O-C11-8 烷基、-Ch 亚烷基-0-C6_1C)芳基、-[(CH2) 20] 1-3CH3 和
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、_(CH2) 3CH3、-C (CH3) 3、- (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3、- (CH2) 3-0-CH2CH3、- (CH2) 2-o-苯基、-(CH2) 2och3 和
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中a为O或a为I且R5为卤基。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中b为O或b为I且R6为卤基，或b为2且每一 R6独立地选自卤基和-CH3。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中: a为O且b为O;或a为0,b为I且R6为2'-氟、3'-氟、3'-氯或4'-氟；或 a为0,b为2且R6为2' _氣，5'-氣、或2'-甲基,5'-氣、或2' , 5' _ 二氣；或 a为I, R5为3-氯且b为O ;或 a为1，R5为3-氯，b为I且R6为3'-氯；或 a为1，R5为3-氯，b为2且R6为Y -氟，5'-氯。
17.根据权利要求6所述的化合物，其中R1选自H、-C^8烷基、-CV6亚烷基-OC(O) Rltl和
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、-(CH2) 3CH3、- (CH2) 6CH3、-CH2CF3 > - (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3' -CH2OC (O) CH3、-CH2OC (O)CH2CH3> -CH2OC (O) (CH2) 2CH3、-CH2OC (0) OCH2CH3' -CH2OC (0) -CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) O-CH3 和
19.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-N-;R4为H或-(^8烷基；且a和b为O。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1和R4为H。
21.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-CH-;R4为H或-(^8烷基毋为O或a为I且R5为卤基山为0或13为1或2且1?6为卤基；且其中所述联苯基上的所述亚甲基连接基团任选地经2个-CH3基团取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1为H、-CH2CH3或-(CH2)3CH3;R4为H ;a为O或a为I且R5为3_氣；b为O或b为I且R6为2' _氣、3' _氣、3' _氣或4' _氣。
23.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-CH-;R4为H或-(^8烷基；3为0;且13为0,或13为1且1?6为卤基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1为H或-CH2CH3;R4为H或-CH2CH(CH3) 2 ;且b为O,或b为I且R6为2' _氣、3' _氣、3' _氣或4' _氣。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、-C^8烷基、-CV6亚烷基-OC(O) Rltl和
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2为-OR21或-CH2OR21;且R3为H或-CH3 ;其中R21为H。
27.一种制备根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物的方法，其包括使式1化合物与式2化合物偶联以产生式I化合物的步骤:
28.—种式1化合物，
29.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
30.根据权利要求29所述的医药组合物，其进一步包含选自以下各项的治疗剂:腺苷受体拮抗剂、α -肾上腺素能受体拮抗剂、β r肾上腺素能受体拮抗剂、β 2-肾上腺素能受体激动剂、双重作用性β -肾上腺素能受体拮抗剂/ a r受体拮抗剂、晚期糖基化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨基肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用性血 管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂、血管紧张素II疫苗、抗凝血剂、抗糖尿病药剂、止泻药剂、抗青光眼药剂、抗脂质药剂、镇痛药剂、抗血栓药剂、AT1受体拮抗剂和双重作用性AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂以及多功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、糜蛋白酶抑制剂、地高辛、利尿剂、多巴胺激动剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激素、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、利尿钠肽和其类似物、利尿钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、一氧化氮供体、非类固醇消炎药剂、N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂、阿片样物质受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、肾素抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、血管加压素受体拮抗剂和其组合。
31.根据权利要求30所述的医药组合物，其中所述治疗剂为AT1受体拮抗剂。
32.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。
33.根据权利要求32所述的化合物，其用于治疗高血压、心力衰竭或肾病。
34.一种根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗高血压、心力衰竭或肾病的药物。
【文档编号】C07C271/22GK103906509SQ201280053488
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2011年11月2日
【发明者】亚当·休斯, 埃里克·芬斯特, 梅丽莎·弗勒里, 罗兰·根德龙, 埃德蒙·J·莫兰 申请人:施万制药