防止多亚磷酸酯配体生产中的溶剂结晶的制作方法
【专利摘要】通过包括以下步骤的方法从多亚磷酸酯(例如，双亚磷酸酯)晶体中除去残余洗涤溶剂(例如，乙酸乙酯)：A.将多亚磷酸酯晶体和残余洗涤溶剂与仲醇(例如，异丙醇(IPA))混合，以形成多亚磷酸酯晶体、残余洗涤溶剂和仲醇的混合物，和B.将混合物干燥，以除去残余洗涤溶剂和仲醇至低于0.5重量％的含量，基于多亚磷酸酯晶体的重量。
【专利说明】防止多亚磷酸酯配体生产中的溶剂结晶
[0001] 发明背景
[0002] 1.发明领域
[0003] 本发明涉及多亚磷酸酯配体。在一个方面中，本发明涉及多亚磷酸酯配体的制造， 而在另一个方面中，本发明涉及从制成的多亚磷酸酯配体产物中除去残余的溶剂。
[0004] 2.相关技术描述
[0005] 多亚磷酸酯配体的制备是公知的，并且描述于例如USP4, 769, 498和5, 688, 986、 US2007/0112219和W093/03839的参考文献中。这些方法的缩合反应通常在惰性烃溶剂（例 如，甲苯）中进行，并产生多亚磷酸酯晶体。通过任何便利的方式（例如，蒸馏）从晶体除 去溶剂，然后将晶体溶解于第二种或洗涤溶剂（例如，乙酸乙酯）中，以除去杂质。多亚磷 酸酯随后从所述第二种溶剂中重结晶，并且通过常规方式例如离心来回收，使杂质留在溶 剂中。
[0006] 在过去的大约20年中，不同的制造机构在多亚磷酸酯生产的最后一步中遇到了 困难，即，除去多亚磷酸酯重结晶的洗涤溶剂。该步骤通常需要将产物干燥至低于（〈)〇. 5 重量百分比（重量％ )的残余洗涤溶剂。在一些情况下，需要极端的真空和升高的温度来 干燥材料，并且有时甚至300小时的干燥也不足以符合规格。甚至在这些相对低水平下的 残余洗涤溶剂也可以使得多亚磷酸酯在存储过程中更容易降解并且在最终产品中引入不 期望的可变性。如果溶剂是乙酸乙酯，在一些应用中，其可以被认为是污染物，特别是在药 物应用中。
[0007] 不希望受到理论的束缚，离心或高压过滤可以压缩粗制多亚磷酸酯晶体，并且引 起典型的溶剂结晶的形成。传统上，在真空下加热是破坏溶剂结晶的常规方式。然而，在本 领域中没有讨论这一细节，因为在多亚磷酸酯制造中使用的条件和设备的实验室测试没有 呈现出溶剂结晶。奇怪地，这一现象似乎仅限于商业操作，并且除非研究者参与到将多亚磷 酸酯生产的实验室制造过程扩大至商业过程，否则他们不可能注意到这个问题。
[0008] 发明概述
[0009] 在一个实施方案中，本发明是用于从多亚磷酸酯晶体中除去残余洗涤溶剂的方 法。
[0010] 在一个实施方案中，本发明是用于从多亚磷酸酯（例如，双亚磷酸酯）晶体中除去 残余洗涤溶剂（例如，乙酸乙酯）的方法，该方法包括以下步骤：
[0011] A.将多亚磷酸酯晶体和残余洗涤溶剂与仲醇（例如，异丙醇（IPA))混合，以形成 多亚磷酸酯晶体、残余洗涤溶剂和仲醇的混合物，和
[0012] B.将所述混合物干燥，以除去残余洗涤溶剂和仲醇至低于0. 5重量％的含量，基 于所述多亚磷酸酯晶体的重量。
[0013] 在一个实施方案中，晶体首先从所述混合物中取出，然后干燥。
[0014] 优选实施方案的详述
[0015] 定义
[0016] 本公开中的数值范围是近似值，并且因此可以包括范围外的值，除非另外指出。数 值范围包括从下限值到上限值的以一个单位为增量的所有值，并且包括下限值和上限值， 只要在任何下限值和任何上限值之间存在至少两个单位的间隔即可。作为实例，如果组成、 物理或其他性质，例如，分子量等，从100至1，〇〇〇,那么明确列举了所有单个值（如100、 101、102等）以及子范围（如100至144、155至170、197至200等）。对于含有小于一的值 的范围或含有大于一的分数（例如，1. 1、1.5等）的范围，视情况认为一个单位是0.0001、 0.00U0. 01或0.1。对于含有小于十的个位数的范围（例如，1至5)，通常认为一个单位是 0. 1。这些只是具体打算的实例，并且认为在本公开中明确陈述了所列举的最低值和最高值 之间的所有可能的数值组合。在本公开内提供了例如用于与残余溶剂和多亚磷酸酯晶体混 合的仲醇的相对量的数值范围。
[0017] "洗涤溶剂"、"第二种溶剂"和类似术语意指用于从多亚磷酸酯晶体中除去杂质和 制造多亚磷酸酯晶体的缩合反应的其他材料的溶剂。缩合反应在第一种溶剂（例如，甲苯） 中进行，在反应完成时，通过任何常规方式（例如，蒸馏）除去第一种溶剂，而这留下了和产 物晶体一起的副产物、未反应的试剂以及反应物料的其他组分。洗涤溶剂的目的是从制成 的晶体产物中除去这些其他材料，或至少降低与制成的晶体产物相结合的这些其他材料的 量。
[0018] "残余洗涤溶剂"和类似术语意指多亚磷酸酯晶体与溶剂分离（通常是通过离心） 后，与多亚磷酸酯晶体一起保留的洗涤溶剂的量。即使在非常努力地在真空下蒸发溶剂后， 剩余的溶剂的量也通常高于（》0.5重量％ (基于晶体的重量）。尽管本发明的典型实践是 使用常规的旋转干燥设备和实验方案将残余洗涤溶剂的量降至实际尽可能少的量，但残余 洗涤溶剂的量还是可能使晶体成为浆状。
[0019] "多亚磷酸酯晶体"和类似术语意指用于制备多亚磷酸酯的缩合反应的产物。尽管 晶体的形态和大小将随着多亚磷酸酯的组成及其制备条件而变化，但典型的双亚磷酸酯晶 体为无定形晶态粉末（平均颗粒大小25微米）至180微米或更大的良好形成的片晶。经 验表明晶体越大，残余洗漆溶剂的问题越大。
[0020] 多亚磷酸酯配体
[0021] 本发明实践中所用的多亚磷酸酯配体是已知化合物，并且具有通式。
【权利要求】
1. 一种用于从多亚磷酸酯晶体除去残余洗涤溶剂的方法，该方法包括以下步骤： A. 将所述多亚磷酸酯晶体和残余洗涤溶剂与仲醇混合，以形成多亚磷酸酯晶体、残余 洗涤溶剂和仲醇的混合物，和 B. 将所述混合物干燥，以除去所述残余洗涤溶剂和仲醇至低于0. 5重量％的含量，其 基于所述多亚磷酸酯晶体的重量。
2. 权利要求1的方法，包括进一步的步骤：在将所述晶体干燥至低于0. 5重量％的含 量之前，所述含量基于所述多亚磷酸酯晶体的重量，将所述多亚磷酸酯晶体与所述残余洗 涤溶剂和仲醇分离。
3. 权利要求2的方法，其中通过离心或过滤将所述晶体与所述残余洗涤溶剂和仲醇分 离。
4. 权利要求1-3任一项的方法，其中所述残余洗涤溶剂是烷基酯。
5. 权利要求4的方法，其中所述烷基酯是乙酸乙酯或乙酸丙酯。
6. 权利要求5的方法，其中所述多亚磷酸酯是双亚磷酸酯。
7. 权利要求6的方法，其中所述仲醇是C3-C6仲醇。
8. 权利要求7的方法，其中所述仲醇是异丙醇。
9. 权利要求1-8任一项的方法，其中所述晶体在20°C至100°C的温度和低于大气的压 力下干燥。
10. 通过权利要求1的方法制得的多亚磷酸酯晶体。
【文档编号】C07F9/6574GK104093729SQ201280053359
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年10月25日 优先权日:2011年10月31日
【发明者】G·A·米勒, P·达尔维, R·N·拉瓦尔 申请人:陶氏技术投资有限责任公司