用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备内酰胺吗啡喃的改进方法。该方法总体而言使用羟胺磺酸试剂将酮基-吗啡喃转换为7-元内酰胺吗啡喃并以高收率和良好选择性进行。
【专利说明】用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法
[0001]相关申请的交叉参照
[0002]本申请要求于2011年12月5日提交的美国临时专利申请号61/566，763的权益，其在此整体并入。
发明领域
[0003]本发明涉及用于制备内酰胺吗啡喃的改进方法。该方法总体而言使用羟胺磺酸试剂将酮基-吗啡喃转化为7-元内酰胺吗啡喃。
_4] 发明背景
[0005]吗啡喃化合物是显示各种活性的重要药物。核心吗啡喃结构的改变可显示出增加或变化的生物活性。具体地，修饰核心环结构是用于新疗法的理想支架。已知数种扩环反应用于扩张具有很少官能的小分子，然而，将它们应用于吗啡喃具有有限的成功。例如，施密特(Schmidt)反应是利用叠氮酸的扩环反应。施密特反应未扩张吗啡喃化合物中的环结构，而是导致吗啡喃醚环的裂解。还已在吗啡喃中尝试贝克曼重排。通常，贝克曼反应从肟开始进行，其接着与酸接触以得到酰胺或内酰胺。之前在吗啡喃肟上利用贝克曼重排的尝试导致不良收率以及产物混合物。
[0006]因此，依然存在对于以高选择性和良好收率生产7-元内酰胺的方法的需求。
[0007]发明概沭
[0008]本发明涉及用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法。
[0009]一方面，本发明提供了用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法。该方法包括使酮基-吗啡喃与羟胺磺酸接触以形成7-元内酰胺吗啡喃。
[0010]在一个迭代(iterat1n)中，该酮基-吗啡喃是包含式(I)的化合物且该7_元内酰胺吗啡喃是包含式(III)的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法，其中所述方法包括使酮基-吗啡喃与羟胺磺酸接触以形成所述7-元内酰胺吗啡喃。
2.根据权利要求1的方法，其中所述酮基-吗啡喃是包含式⑴的6-酮基-吗啡喃且所述7-元内酰胺吗啡喃包含式(III):
3.根据权利要求2的方法，其中R1、R2、R5、R7、R8、R10和R14是氢；R3是{- } OCH3 ;且R17是甲基。
4.根据权利要求2的方法，其中R1、R2、R5、R7、R8和R10是氢；R3是羟基；R14是羟基；且R17是甲基、环丙甲基或烯丙基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述酮基-吗啡喃是包含式(II)的6-酮基-吗啡喃且所述7-元内酰胺吗啡喃包含式(IV):
6.根据权利要求5的方法，其中R1、R2、R5、R7、R8和Rki是氢；R3是羟基；R14是羟基；R17是环丙甲基；R18是甲基；且X是溴。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述羟胺磺酸是羟胺-O-磺酸；且所述酮基-吗啡喃和所述羟胺磺酸的存在摩尔比为约1:1至约1:5。
8.根据权利要求7的方法，其中形成中间体化合物，当所述酮基-吗啡喃为包含式(I)的化合物时，所述中间体化合物为包含式(I) (a)的化合物；或者当所述酮基-吗啡喃为包含式(II)的化合物时，所述中间体化合物为包含式(II) (a)的化合物:
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中在质子供体的存在下进行所述接触；且所述酮基-吗啡喃和所述质子供体的存在摩尔比为约1:10至约1:80。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中在约0°C至约50°C的温度范围内进行所述方法。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述方法进一步包括加入质子受体；所述质子受体存在于水溶液中；且所述水溶液包含约20%至约60% v/v的质子受体。
12.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述7-元内酰胺吗啡喃的单一区域异构体具有高于约75%的收率。
13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述羟胺磺酸是羟胺-O-磺酸；所述酮基-吗啡喃和所述羟胺磺酸的存在摩尔比为约1:1.5 ;所述质子供体是甲酸；所述酮基-吗啡喃与所述质子供体的摩尔比为约1:40 ;所述反应在约25°C温度下进行；且所述质子受体是水中约29% v/v氨的水溶液。
14.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述7-元内酰胺吗啡喃是(+)_吗啡喃或(-)_吗啡喃。
15.根据权利要求2-14任一项的方法，其中包含式(III)或式(IV)的化合物的C-5、C-9、C-13 和 C-14 分别具有选自 RRRR、RRRS, RRSR、RRSS, RSRS, RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS, SRSR、SRSS, SSRS, SSRR、SSSR 和 SSSS 的构型，条件是 C-15 和 C-16 二者在所述分子的同一 边。
【文档编号】C07D491/22GK104039795SQ201280066231
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年12月5日 优先权日:2011年12月5日
【发明者】C.W.格罗特, J.P.麦克勒格 申请人:马林克罗特有限公司