抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅶ及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法【技术领域】。本发明提供的化合物Ⅶ（C）结构式如下。该类化合物的制备，操作简便，收率较高。使用该类化合物可用于抗丙肝药物Boceprevir的合成，这为抗丙肝药物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且该类化合物分子中带有紫外发色基团较原有合成方法检测更加方便，另外羟基上苄基的引入避免了缩合步骤中因羟基亲核性造成的副反应，与现有的合成方法相比有一定的优势。
【专利说明】抗丙肝药物Boceprevir的中间体VII及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002]全球范围内，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染率约为3%，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即1-VI，各型又可分为若干个亚型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我国的HCV感染者约4000万，其中69%为I型感染(以Ib型为主)。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素(PEG-1FNa )和利巴韦林(RBV)联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50%的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，Victrelis (boceprevir)于2011年5月13日被美国FDA批准
与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗成人慢性丙型肝炎。
[0003]
【权利要求】
1.如下的通式化合物C:
2.如权利要求1所述的通式化合物C，其特征在于:R在对位。
3.如权利要求1或2所述的通式化合物C，其特征在于:R为氢或C1-C3的烷基。
4.如权利要求3所述的通式化合物C，其特征在于:R为氢。
5.权利要求1-4任意所述化合物C的应用，其特征在于:用于制备下式的化合物2
6.如权利要求5所述的化合物C的应用，其特征在于:化合物2的制备步骤如下: a)在有机溶剂中，碱作用下，使下式化合物C水解得到化合物D
7.如权利要求5所述的化合物C的应用，其特征在于:化合物2的制备步骤如下: a)在有机溶剂中，碱作用下，使下式化合物C水解得到化合物D
8.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)所述碱选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N, N- 二异丙基乙胺、4- 二甲氨基吡啶。
9.如权利要求8所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)所述碱为N-甲基吗啉或N, N-二异丙基乙胺。
10.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)所述的缩合剂选自EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU 和 HBTU 和 DCC。
11.如权利要求10所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)所述的缩合剂为EDC1、BOP、PyBOP 或 HATU。
12.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)加入添加剂HOBt或H0AT。
13.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤c)所说的酸包括盐酸、硫酸和三氟乙酸。
14.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤b)所说的碱包括三乙胺、N, N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
15.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤b)所说的浓氨水质量浓度为28-35%的浓氨水。
16.如权利要求6所述化合物C的应用，其特征在于:步骤a)所说的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。
17.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤a)所说的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。
18.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤c)所说的酸包括盐酸、硫酸和三氟乙酸。
19.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)使用的碱包括三乙胺、N, N- 二异丙基乙胺、吡啶和N-甲基吗啉。
20.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)使用的缩合剂包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
21.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤d)加入添加剂HOBT或Η0ΑΤ。
22.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤e)使用的酸包括盐酸、硫酸和三氟乙酸。
23.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤f)使用的碱包括三乙胺、N, N- 二异丙基乙胺、吡啶和N-甲基吗啉。
24.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤f)使用的缩合剂包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
25.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤f)加入添加剂HOBT或Η0ΑΤ。
26.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤b)所说的碱包括三乙胺、N, N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
27.如权利要求7所述化合物C的应用，其特征在于:步骤b)浓氨水质量浓度为28-35%。
28.权利要求1-4任意所述的化合物C的制备方法，其特征在于:在有机溶剂中，催化剂作用下，下式的化合物B与二碳酸二叔丁酯反应后再经水合肼作用得到
29.如权利要求28所述的化合物C的制备方法，其特征在于:所说的催化剂是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基锂或氢氧化钠。
30.如权利要求28所述的化合物C的制备方法，其特征在于:化合物B由下式的化合物A，在有机溶剂中，碱存在条件下，与取代或未取代的苄基齒反应得到
31.如权利要求30所述的化合物C的制备方法，其特征在于:所说的碱包括叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂和丁基锂。
【文档编号】C07C271/22GK103936627SQ201310019928
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2013年1月18日
【发明者】姚旻, 袁哲东, 杨玉雷, 张浩宇 申请人:上海医药工业研究院