Vismodegib及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了Vismodegib及其中间体的制备方法，即2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。本发明的方法是以2-卤素-1-氯-4-硝基苯为原料制备得中间体N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再经过还原反应与酰化反应，制备得2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本发明涉及的制备方法具有操作简单，所使用的原料价格低廉、反应条件对无水无氧等环境要求低等特点，能够有效降低生产成本。
【专利说明】Vismodegib及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Vismodegib)及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]在胚胎发育过程中，Hedgehog信号通路在细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色。在成年人体中，Hedgehog信号通道主要处于沉睡状态，但是在组织生长以及自我修复异常时，Hedgehog通路有可能被激活。随着对肿瘤深入研究，众多证据表明肿瘤的发生与Hedgehog信号通路的异常存在密切关系，比如偶发基底细胞癌、髓母细胞瘤、小细胞肺癌以及胃肠道癌症等疾病，因此Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌治疗的热点。
[0003]Vismodegib的化学名称为2_氯-N_(4_氯_3_(吡啶_2_基)苯基)_4_(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genentech)开发的Hedgehog通路抑制剂,能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo),从而阻止信号传导。Vismodegib胶囊于2012年I月份被美国食品与药品监督管理局批准上市，商品名为Erivedge，用于治疗成人最常见的皮肤癌-基底细胞癌。该药预期用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。这是第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括: 以式III化合物为原料，制备式II化合物；
2.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括:
3.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括:
4.权利要求2或3所述的方法，其特征在于: 式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式III化合物，
5.权利要求2或3所述的方法，其特征在于: 式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化，反应得到式III化合物； 其中，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾；所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜； 所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’ -联吡啶、5，5’ - 二羧基-2，2’ -联吡唆、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选I，10-菲啰啉或8-羟基喹啉，进一步优选I，10-菲啰啉； 所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯或DMF，进一步优选甲苯。
6.权利要求2所述的方法，其特征在于: 式III化合物制备式V化合物的反应可以在溶剂和还原剂存在的条件下进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂；所述还原剂可以是三氯化磷或三苯基膦。
7.权利要求2所述的方法，其特征在于: 由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行: 在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂； 在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
8.权利要求3所述的方法，其特征在于: 用还原剂还原式III化合物，经一步反应得到式II化合物， 在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂； 在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
9.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于: 其中，式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中: 当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂； 当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib ;所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
10.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于: R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib ;所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
【文档编号】C07D213/40GK103910671SQ201310019450
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2013年1月8日
【发明者】李锐, 顾惠龙, 赵虎城, 刘飞, 王小宁, 孙键 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司, 苏州东南药物研发有限责任公司