专利名称：4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-氯-6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法。
背景技术：
厄罗替尼(Erlotinib)是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的新型拮抗药，于2004年和2005年分别通过美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMEA)的审批在美国及欧盟国家上市，作为二线或三线药物用于治疗晚期或其它治疗方案无效的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。美国食品药品管理局另于2005年9月13日批准其用于胰腺癌的治疗。现已在全球七、八十个国家上市。2007年国家食品药品监督管理局(SFDA)批准盐酸厄罗替尼制剂在我国上市。厄罗替尼的制备主要有如下几条合成路线:专利TO2008/122776、TO1996/030347、CN101798298 以及 CN101463013 分别报道了以3，4-二羟基苯甲酸乙酯或3，4-二羟基苯甲醛为原料，先通过侧链的转换，再依次经过硝化、胺化和喹唑啉成环得到厄罗替尼酮，厄罗替尼酮通过氯化取代得到关键中间体(I)，中间体(I)再与3-氨基苯乙炔反应，制得厄罗替尼。该路线的特点是先完成喹唑啉母核及6，7-位侧链的修饰，形成关键中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(I)，该中间体(I)与3-氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼。该路线是目前厄洛替尼制备的主流合成路线。
权利要求
1.一种4-氯-6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，
2.根据权利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述反应原料3，4_ 二卤素苯甲酸酯中的R可为氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基或苯环上取代的苄基。
3.根据权利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述反应原料3，4_ 二卤素苯甲酸酯中的卤素&和&可为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，X1和X2可相同或不同。
4.根据权利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述醚化反应为所述4-氯-6，7-二卤素喹唑啉(V)和乙二醇单甲醚在强碱的存在下发生成醚反应，其中4-氯-6，7-二卤素喹唑啉(V)和乙二醇单甲醚的投料摩尔比为I: 2-10。
5.根据权利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述醚化反应的溶剂为乙腈、二氧六环、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、硝基甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮，也可直接用反应物乙二醇单甲醚作为溶剂。
6.根据权利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、碳酸铯、金属锂、或金属钠，并且所述强碱的投料摩尔比相对于原料4-氯-6，7-二卤素喹唑啉(V)为2-10: I。
7.根据权利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述醚化反应的温度为50-150°C。
8.根据权利要求1至7中任一项所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征在于:所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉为厄罗替尼中间体。
全文摘要
本发明揭示了一种医药中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其包括如下步骤以3，4-二卤素苯甲酸或酯为原料，通过硝化、还原和成环反应制得6，7-二卤素喹唑啉-4-酮(IV)；中间体(IV)通过氯化反应获得4-氯-6，7-二卤素喹唑啉(V)；然后其与乙二醇单甲醚发生醚化反应得到标题化合物。该制备方法通过新的起始原料的引入和反应步骤的合理安排，提高了原子经济性、反应选择性和操作的可控性，简单方便地制得了4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
文档编号C07D239/86GK103159685SQ20131012519
公开日2013年6月19日 申请日期2013年4月11日 优先权日2013年4月11日
发明者许学农, 舒亮, 包志坚, 张青, 张爱青, 薛佳 申请人:苏州立新制药有限公司