一种卡贝缩宫素的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种卡贝缩宫素的制备方法。所述方法包括以下步骤：1）采用Fmoc固相合成法，在氨基树脂上依次进行偶联，得到结构式如下的线型肽树脂A：其中X为Cl、Br或I；Y为Cl、Br或I；2）向所述线型肽树脂A加入Na2S溶液进行环化反应得到肽树脂B；3）裂解所述肽树脂B得到卡贝缩宫素粗品。本发明的方法避免了使用巯基保护氨基酸所带来例如原料昂贵、需重金属试剂等工艺问题，并且本发明的方法成本低、不产生大量废液、反应条件温和且有利于大规模生产。
【专利说明】一种卡贝缩宫素的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种卡贝缩宫素的制备方法。
【背景技术】
[0002]卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。
[0003]卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。
[0004]卡贝缩宫素的分子式为C45H69N11O12S,分子量为998.17。其肽序列为:
【权利要求】
1.一种卡贝缩宫素的制备方法，其包括以下步骤: 1)采用Fmoc固相合成法，在氨基树脂上依次进行偶联，得到结构式如下的线型肽树脂A:
2.权利要求1的方法，还包括纯化所述卡贝缩宫素粗品得到卡贝缩宫素，优选地，使用RP-HPLC对所述卡贝缩宫素粗品进行纯化。
3.权利要求1的方法，其中所述氨基树脂为Rinkamide Resin。
4.权利要求1的方法，其中所述环化反应在20°C-40°C下进行。
5.权利要求4的方法，其中所述环化反应在25°C-30°C下进行。
6.权利要求1的方法，其中进行所述环化反应的时间为8-40小时。
7.权利要求6的方法，其中进行所述环化反应的时间为12-36小时，优选24-30小时。
8.权利要求1的方法，其中所述Na2S溶液的溶度为KT-K^mol/L，优选0.08mol/L。
9.权利要求1的方法，其中所述Na2S溶液通过将Na2S溶于DMF制备。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述步骤I)包括: a)采用固相合成法，使Fmoc-Gly-OH与氨基树脂经反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂； b)依次完成Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-A (X)-OH、Fmoc-Asn (Trt)-0H、Fmoc-Gln (Trt) -OH、Fmoc-1le-OH、Fmoc-Tyr (OMe) -OH 和原料 D 的偶联,得到线型妝树脂 A ； 其中， 在步骤b)中，所述Fmoc-A(X)-OH的结构式如下:
【文档编号】C07K7/16GK103467573SQ201310392663
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】肖庆, 潘俊锋, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司