4-羟基苄基维生素a酮的新合成方法
【专利摘要】本发明涉及如下三种化合物：4-羟基苄基维生素A酮(4-HBR)，4-(叔丁基二甲基硅氧)苄基溴和叔丁基二甲基硅保护的维生素A腈醇的合成以及利用此类反应的化合物合成。4-(叔丁基二甲基硅氧)苄基溴叔丁基二甲基硅保护的维生素A腈醇4-羟基苄基维生素A酮(4-HBR)。
【专利说明】4-羟基苄基维生素 A酮的新合成方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及抗癌新药4-羟基苄基维生素A酮及其衍生物的新合成方法。
[0003]
【背景技术】
[0004] 临床显示，芬维A胺（4-HPR) (I)(附图1)对绝经前期妇女第二乳腺恶性肿瘤，导 管癌和前列腺癌有预防和治疗作用。但因其会被水解成维生素A酸（atRA),由此产生不可 消除的毒副作用，如夜盲症和皮肤病等。
[0005] 芬维A胺（4-HPR) (I)的非水解化合物4-羟基苄基维生素A酮（4-HBR) (II)(附 图2)不仅克服了芬维A胺的毒副作用，而且有更高药效性能(美国专利号：6, 117,845)。 由于该化合物药性广，毒性低，因此，该化合物曾作为广谱预防和治疗癌症的希望。
[0006] 然而，原专利（美国专利号：6, 117,845)所报道的合成方法（附图5，6)极难重 复，特别是在大剂量合成时，几乎得不到产物。
[0007] 原专利(美国专利号：6, 117,845)所报道的合成方法的问题主要是4_(叔丁基二 甲基硅氧）苄溴（III)(附图3)和维生素A的腈化物（IV)(附图4)难重复或产率极低。
[0008] 美国威斯康辛大学曾花费巨资企图对此改进，以便合成更多的化合物4-羟基苄 基维生素A酮（4HBR) (II)进行临床试验，却无果而终，以至于该化合物因为合成问题一直 没有能够进行临床试验。十几年过去了，该领域的研究一直没有进展。本发明将为该领域 的研究重新注入活力，为广谱预防和治疗癌症的药物的发现提供坚实的基础。
[0009]
【发明内容】
[0010] 室温下，4_(叔丁基二甲基硅氧）苄醇（V)与三溴化磷（PBr3)和吡啶在乙醚中反 应，便可得到所需的4-(叔丁基二甲基硅氧)苄基溴（III)(附图7)。该反应能大剂量进 行，且产率高，能完全重复，易分离。 室温下，维生素A酮（Retinal)在催化剂溴化锂（LiBr)作用下与叔丁基二甲基腈硅烷 (TBDMSCN)在四氢呋喃溶液中反应便可得到所需的叔丁基二甲基硅保护的维生素A醛腈醇 (VI)(附图8)。该反应可大剂量进行，能完全重复，且产率高，分离易。
[0011]
【专利附图】
【附图说明】
[0012] 附图1为化合物芬维A胺（4-HPR) (I)的结构式。
[0013] 附图2为4-羟基苄基维生素A酮（4-HBR) (II)的结构式。
[0014] 附图3为4-(叔丁基二甲基硅氧）苄基溴（III)的结构式。
[0015] 附图4维生素A的腈化物（IV)的结构式。
[0016] 附图5为原专利(美国专利号：6, 117,845)所报道的4-(叔丁基二甲基硅氧）苄 基溴（III)合成方法。该方法极难重复。
[0017] 附图6为原专利（美国专利号：6, 117,845)所报道的4-羟基苄基维生素A酮合 成方法。该方法产率极低。
[0018] 附图7为新发明的4-(叔丁基二甲基硅氧）苄基溴（III)的产率高的大剂量合成 方法。
[0019] 附图8为新发明的叔丁基二甲基硅保护的维生素A醛腈醇（VI)的产率高的大剂 量合成方法。
[0020]
【具体实施方式】
[0021] 实施例1 4_(叔丁基二甲基硅氧）苄基溴（III)制备 将23. 8克（0.1摩尔）的4-(叔丁基二甲基硅氧）苄醇（V)溶解在干燥的乙醚中， 再向上述乙醚溶液中加入10毫升无水吡啶，并放置冰水浴上搅拌，向搅拌液中缓慢加入 10毫升三溴化磷（PBr3)。移去冰水浴，使反应液继续搅拌10分钟，加入10毫升冰水终止 反应。收集乙醚层，水层用乙醚提取三次。蒸出乙醚，当溶液为20毫升时，停止蒸馏。经硅 胶柱层析（95 :5己烷/乙醚）分离纯化得到27. 9克白色油状化合物（III)。iNMlUBruker DX400) (丙酮-d6) S (ppm) 0.16 (s，3H), 0.20 (s，3H), 0.90 (s，9H), 4.62 (s，2H), 7. 25 (d, 2H，J=8. 2Hz)，7. 36 (d, 2H, J=8. 2) ? ESI-MS m/z (% ) : 302. 05 (C13H21fcOSi 计算 值：301. 29)。
[0022] 实施例2 叔丁基二甲基硅保护的维生素A醛腈醇（VI) 将10克维生素A醛溶解在干燥的氮气保护的20毫升四氢呋喃溶液中，然后搅拌，再 向搅拌液中依次加入〇. 5克溴化锂（LiBr)和70克叔丁基二甲基腈硅烷。反应混合物继 续在室温下搅拌20小时，加入20毫升水终止反应。反应混合物用30毫升乙酸乙酯提取 三次。蒸出溶剂，粗产品经硅胶层析（95 :5己烷/乙酸乙酯）分离纯化得到14. 3克橙色油 状化合物（VI)。iNMlUBruker DX400)(丙酮-d6)，8 (ppm) 0. 16 (s, 3H), 0. 20 (s, 3H), 0.90(s，9H), 1.02 (s，6H), 1.45-1. 48 (m，2H), 1.58-1. 63 (m，2H), 1.70 (s，3H) 1.99 (s， 6H), 5. 57-5. 61 (m, 2H), 6. 13- 6. 23 (m, 3H), 6. 38(d, 1H, J=15. 2Hz), 6. 86 (dd, 1H, J=ll. 3，15. 2 Hz)。ESI-MS m/z (% ) : 425. 31 (C13H21BrOSi 计算值：425. 30)。
【权利要求】
1. 任何涉及4-(叔下基二甲基娃氧）予基漠制备相似的反应。
2. 权利1中，R可W是任何有机基团。
3. 权利1中有机碱可W是化巧或任何一个有机碱。
4. 权利1中己離溶剂可W是任何有机溶剂。
5. 任何涉及叔下基二甲基娃保护的维生素A酵膳醇制备相似的反应。
6. 权利5中R可W是任何有机基团。
7. 权利5中保护基可W是异下基二甲基娃（TBDMS)或H甲基娃（TM巧。
8. 权利5中漠化裡（LiBr)可W是任何裡化合物。
9. 权利5中溶剂可W是任何有机溶剂。
【文档编号】C07B39/00GK104418680SQ201310410982
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】罗云, 马利霞 申请人:乐山师范学院