一种泰乐菌素的精制方法
【专利摘要】本发明公开了一种泰乐菌素的精制方法，包括下列步骤：1)取粗泰乐菌素，加入有机溶剂进行溶解后，再加入活性炭，搅拌进行脱色处理，得混合物；2)将混合物进行过滤，将所得滤液依次进行微滤、超滤、纳滤浓缩，得浓缩液；3)将浓缩液进行喷雾干燥，即得精制泰乐菌素。本申请的泰乐菌素的精制方法，将有机溶解、活性炭脱色和多种膜过滤工艺相结合，能将粗泰乐菌素的纯度提高至99%以上，除尽热原质，达到注射级标准，而且收率达到93%?96%;同时，由于过程中不加入其他物质，排除了二次杂质掺入的可能，且纳滤能起到浓缩作用，物质回收利用率高，极大的降低了干燥时的耗能；工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。
【专利说明】一种泰乐菌素的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于泰乐菌素【技术领域】，具体涉及一种泰乐菌素的精制方法。
【背景技术】
[0002] 泰乐菌素是畜禽专用抗生素，是从弗氏链霉菌（Streptomyces fradiae)的培养液 中获得的一种大环内酯类抗生素。世界公认其为治疗和预防畜禽支原体感染的首选药物， 效果优于红霉素、北里霉素和泰妙菌素。
[0003] 泰乐菌素发酵提取处理后得到泰乐菌素或其酒石酸盐和磷酸盐，其纯度在85%? 95%，杂质含量相对过大，里面含有的内毒素等热原质没有除尽，用于药物后，容易造成动物 体的应激反应，更不适合作为注射剂。现在常用的泰乐菌素纯化方法，大都是将其重新加碱 性物质水溶后，进行絮凝、脱色、萃取、盐析等步骤后，进行干燥，得纯化物。这些步骤在粗提 取中大多已经应用过，属于重复操作，只能在降低收率的情况下，稍微提高一些纯度；而且 纯度最高能到96%?97%，很多溶解大分子也不能全部除尽。现有技术也有采用水溶及有机 溶解相结合的方法，虽然勉强能使纯度达到98%?99%，但收率低至80%?85%乃至以下，造 成药物的浪费；而且过程繁琐，操作复杂，耗能高，不适用大规模工业生产应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种泰乐菌素的精制方法，解决现有泰乐菌素精制技术不能 兼顾高收率与高纯度的问题。
[0005] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种泰乐菌素的精制方法，包括 下列步骤：
[0006] 1)取粗泰乐菌素，加入有机溶剂进行溶解后，再加入活性炭，搅拌进行脱色处理， 得混合物；
[0007] 2)将混合物进行过滤，将所得滤液依次进行微滤、超滤、纳滤浓缩，得浓缩液；
[0008] 3)将步骤2)所得浓缩液进行喷雾干燥，即得精制泰乐菌素。
[0009] 所述粗泰乐菌素为泰乐菌素碱、酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素、乙酰异戊酰泰乐 菌素或其酸性盐。
[0010] 步骤1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有机溶剂的用量为：每kg粗泰 乐菌素加入5?20L有机溶剂。
[0011] 所述溶解为加热溶解，加热温度为50?65°C，保温时间为3h。
[0012] 步骤1)中加入活性炭后活性炭在体系中的含量为4?10g/L ;所述脱色处理的温 度为55?85°C，时间为30?90min。
[0013] 步骤2)中所述过滤是用中速定性滤纸进行过滤，截留颗粒的粒径为11 μ m以上。
[0014] 步骤2)中所述微滤的滤膜孔径为0. 22?0. 65 μ m。
[0015] 步骤2)中所述超滤的压力为0· 1?0· 5MPa，超滤滤膜的截留分子量为5?20K。
[0016] 步骤2)中所述纳滤的压力为1?2MPa，纳滤滤膜的截留分子量为200?1000,浓 缩倍数为I. 5?3。
[0017] 步骤3)中所述喷雾干燥的压力为L 5?3MPa，喷雾干燥塔内热气体温度为150? 400。。。
[0018] 本申请的泰乐菌素的精制方法，将有机溶解、活性炭脱色和多种膜过滤工艺相结 合，设计合理，能将粗泰乐菌素(酒石酸盐、磷酸盐、乙酰异戊酰泰乐菌素等）的纯度提高至 99%以上，除尽热原质，达到注射级标准，而且收率达到93%?96% ;同时，由于过程中不加入 其他物质，排除了二次杂质掺入的可能，且纳滤能起到浓缩作用，物质回收利用率高，极大 的降低了干燥时的耗能；工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的说明。
[0020] 实施例1
[0021] 本实施例的泰乐菌素的精制方法，包括下列步骤：
[0022] 1)取Ikg粗泰乐菌素，加入5L甲醇，搅拌溶解后，再加入50g活性炭，加热至60°C， 搅拌进行脱色处理，处理时间为90min，得混合物；
[0023] 2)将混合物进行抽滤，所用滤纸为中速定性滤纸(截留颗粒粒径为11 μ m以上)，得 滤液A ;
[0024] 3)将滤液A进行微滤，所用微滤滤膜的孔径为0. 65 μ m，得滤液B ;
[0025] 4)将滤液B进行超滤，超滤压力为0· IMPa，所用超滤滤膜的截留分子量为5K，得滤 液C ;
[0026] 4)将滤液C进行纳滤浓缩，浓缩倍数为1.5,纳滤压力为l.OMPa，所用纳滤滤膜的 截留分子量为1〇〇〇,所得滤液为浓缩液；
[0027] 5)将步骤4)所得浓缩液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的压力为I. 5MPa，喷雾干燥 塔内热气体温度为300°C，所得干燥固体即为精制泰乐菌素。
[0028] 实施例2
[0029] 本实施例的泰乐菌素的精制方法，包括下列步骤：
[0030] 1)取Ikg粗泰乐菌素，加入IOL甲醇，搅拌溶解后，再加入80g活性炭，加热至 70°C，搅拌进行脱色处理，处理时间为70min，得混合物；
[0031] 2)将混合物进行抽滤，所用滤纸为中速定性滤纸(截留颗粒粒径为11 μ m以上)，得 滤液A ;
[0032] 3)将滤液A进行微滤，所用微滤滤膜的孔径为0. 45 μ m，得滤液B ;
[0033] 4)将滤液B进行超滤，超滤压力为0· 15MPa，所用超滤滤膜的截留分子量为10K，得 滤液C ;
[0034] 4)将滤液C进行纳滤浓缩，浓缩倍数为2,纳滤压力为I. 2MPa，所用纳滤滤膜的截 留分子量为800,所得滤液为浓缩液；
[0035] 5)将步骤4)所得浓缩液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的压力为2. OMPa，喷雾干燥 塔内热气体温度为250°C，所得干燥固体即为精制泰乐菌素。
[0036] 实施例3
[0037] 本实施例的泰乐菌素的精制方法，包括下列步骤：
[0038] 1)取Ikg粗泰乐菌素，加入15L甲醇，搅拌溶解后，再加入90g活性炭，加热至 75°C，搅拌进行脱色处理，处理时间为50min，得混合物；
[0039] 2)将混合物进行抽滤，所用滤纸为中速定性滤纸(截留颗粒粒径为11 μ m以上)，得 滤液A ;
[0040] 3)将滤液A进行微滤，所用微滤滤膜的孔径为0. 22 μ m，得滤液B ;
[0041] 4)将滤液B进行超滤，超滤压力为0. 2MPa，所用超滤滤膜的截留分子量为15K，得 滤液C ;
[0042] 4)将滤液C进行纳滤浓缩，浓缩倍数为2. 2,纳滤压力为I. 4MPa，所用纳滤滤膜的 截留分子量为600,所得滤液为浓缩液；
[0043] 5)将步骤4)所得浓缩液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的压力为2. 5MPa，喷雾干燥 塔内热气体温度为200°C，所得干燥固体即为精制泰乐菌素。
[0044] 实施例4
[0045] 本实施例的泰乐菌素的精制方法，包括下列步骤：
[0046] 1)取Ikg粗泰乐菌素，加入20L甲醇，搅拌溶解后，再加入80g活性炭，加热至 85°C，搅拌进行脱色处理，处理时间为30min，得混合物；
[0047] 2)将混合物进行抽滤，所用滤纸为中速定性滤纸(截留颗粒粒径为11 μ m以上)，得 滤液A ;
[0048] 3)将滤液A进行微滤，所用微滤滤膜的孔径为0. 10 μ m，得滤液B ;
[0049] 4)将滤液B进行超滤，超滤压力为0· 3MPa，所用超滤滤膜的截留分子量为20K，得 滤液C ;
[0050] 4)将滤液C进行纳滤浓缩，浓缩倍数为3,纳滤压力为2. OMPa，所用纳滤滤膜的截 留分子量为400,所得滤液为浓缩液；
[0051] 5)将步骤4)所得浓缩液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的压力为3. OMPa，喷雾干燥 塔内热气体温度为150°C，所得干燥固体即为精制泰乐菌素。
[0052] 实验例
[0053] 本实验例对实施例1?4所得精制泰乐菌素进行检测，计算其收率与纯度，结果如 表1所示。试验方法：分别取实施例1?4所得精制泰乐菌素进行称重，计算其收率，并检 测其纯度。
[0054] 其中，采用高效液相色谱（HPLC)检测泰乐菌素的纯度，其具体方法如下：
[0055] 液相条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以2mol/L高氯酸钠溶液(用Imol/ L盐酸溶液调节pH值至2. 5±0. 1)-乙腈（60 :40)为流动相；检测波长为280nm。理论板 数按泰乐菌素 A组分峰计算不低于2000,泰乐菌素 D峰和泰乐菌素 A峰的分离度不得小于 2.0,拖尾因子不得过1.5。
[0056] 测量方法：取样品与泰乐菌素标准品各30mg，精密称定，分别置IOOml量瓶中，力口 甲醇IOml溶解，用水稀释至刻度。分别精密量取20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图至 泰乐菌素 A保留时间的1. 5倍。泰乐菌素有关组分的相对保留时间依次约为：泰乐菌素 C 为0. 5,泰乐菌素 B为0. 7,泰乐菌素 D为0. 9,泰乐菌素 A为1。按峰面积归一化法计算泰 乐菌素的含量(泰乐菌素 A、B、C、D俱为泰乐菌素检测目标物，泰乐菌素含量是指样品中含 泰乐菌素 A、B、C、D的总和）。
[0057] 表1实施例1?4所得精制泰乐菌素的收率与纯度
[0058]
【权利要求】
1. 一种泰乐菌素的精制方法，其特征在于：包括下列步骤： 1) 取粗泰乐菌素，加入有机溶剂进行溶解后，再加入活性炭，搅拌进行脱色处理，得混 合物； 2) 将混合物进行过滤，将所得滤液依次进行微滤、超滤、纳滤浓缩，得浓缩液； 3) 将步骤2)所得浓缩液进行喷雾干燥，即得精制泰乐菌素。
2. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：所述粗泰乐菌素为泰乐 菌素碱、酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素、乙酰异戊酰泰乐菌素或其酸性盐。
3. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂 为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有机溶剂的用量为：每kg粗泰乐菌素加入5?20L有机溶剂。
4. 根据权利要求1或3所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：所述溶解为加热溶 解，加热温度为50?65°C，保温时间为3h。
5. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤1)中加入活性炭 后活性炭在体系中的含量为4?10g/L ;所述脱色处理的温度为55?85°C，时间为30? 90min〇
6. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤2)中所述过滤是用 中速定性滤纸进行过滤，截留颗粒的粒径为Ilym以上。
7. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤2)中所述微滤的滤 膜孔径为〇· 22?0· 65 μ m。
8. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤2)中所述超滤的压 力为0· 1?0· 5MPa，超滤滤膜的截留分子量为5?20K。
9. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤2)中所述纳滤的压 力为1?2MPa，纳滤滤膜的截留分子量为200?1000,浓缩倍数为1. 5?3。
10. 根据权利要求1所述的泰乐菌素的精制方法，其特征在于：步骤3)中所述喷雾干 燥的压力为1. 5?3MPa，喷雾干燥塔内热气体温度为150?400°C。
【文档编号】C07H1/06GK104211739SQ201310456861
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日
【发明者】张听盼, 李建正, 陈建晖 申请人:郑州后羿制药有限公司