一种盐酸舍曲林的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸舍曲林的制备方法，步骤如下：将邻二氯苯、三氯化铝和1-萘酚反应，加入乙酸乙酯和水萃取，蒸干；甲醇溶解，脱色，重结晶，得A；A加入甲胺甲醇溶液、甲醇和甲酸反应，过滤得固体用乙醇结晶，得B；B加入甲基叔丁基醚，催化剂下通入氢气反应，过滤，滤液调pH2，析出，过滤，重结晶得C；C加入二氯甲烷和氢氧化钠溶液，分层，分取有机相蒸干；加入乙醇、D-(-)扁桃酸，搅拌，静置，过滤得D；D加入二氯甲烷、饱和碳酸钠溶液，分出有机层，蒸干后加入乙醇，加入盐酸至固体不再增加，过滤，醇洗，干燥，得盐酸舍曲林；本发明的制备方法增加了盐酸舍曲林的产率，节省了成本，方法简单易行，利于工业化生产。
【专利说明】一种盐酸舍曲林的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸舍曲林的制备方法，属于化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸舍曲林是一类选择性5-羟色胺再回收抑制剂(SSRI)中的一种，能帮助提高机体的能力，有效地减轻病人的抑郁症状，包括烦躁情绪，并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。盐酸舍曲林由美国辉瑞公司开发成功，商名品为左洛复，于1990年12月在英国上市。现在国际上已广泛用以治疗抑郁性及强迫性精神障碍。该药抑制神经递质回收的专一性好，具有长效、体内清除快、对肝脏毒性低、适合老年患者服用等优点。
[0003]但是目前的合成路线以及工艺仍然存在一些问题，如操作不便，路线步骤复杂，产率低，成本高，环境污染严重等。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的不足，本发明人摸索出了合成盐酸舍曲林的一种温和方法，可以增加盐酸舍曲林的产率和纯度，节省成本，利于工业化生产。
[0005]本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现:
一种盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
(1)在反应瓶中无水条件下加入邻二氯苯和无水三氯化铝，搅拌均匀，搅拌条件下缓慢加入1-萘酚，缓慢升温至68°c -75°c，搅拌反应2-4小时，反应完成后冷却至室温，加入乙酸乙酯和4°C以下的水，强力搅拌15分钟，分层后提取有机层，水层再用乙酸乙酯洗，合并有机相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脱色，重结晶，得中间体A ;
(2)在反应瓶中无水条件下加入中间体A，加入含量>35%的甲胺甲醇溶液，再加入无水甲醇、甲酸，22°C _28°C温度下搅拌反应15-18小时，过滤，所得固体用乙醇回流30分钟，冷却结晶，得到中间体B ;在反应瓶中无水条件下加入中间体B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作为催化剂20°C _30°C搅拌条件下通入氢气反应，TLC监控反应终点，过滤回收催化剂，滤液加入10%的盐酸调节pH至2，搅拌析出白色固体，过滤，将固体用乙醇重结晶得到中间体C;
(3)向反应瓶中加入中间体C，再加入二氯甲烷和4%的氢氧化钠溶液，搅拌使分层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干；加入无水乙醇、D-(-)扁桃酸，25°C -30°C条件下搅拌6-8小时，静置I小时后过滤，得中间体D ;
(4)向中间体D中加入二氯甲烷、饱和碳酸钠溶液，充分搅拌溶解，静置分层，分出有机层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干后加入无水乙醇，再在冰浴条件下加入20%盐酸至固体不再增加为止，过滤，乙醇洗，干燥，得盐酸舍曲林固体；
本发明的合成路线如下:
【权利要求】
1.一种盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)在反应瓶中无水条件下加入邻二氯苯和无水三氯化铝，搅拌均匀，搅拌条件下缓慢加入1-萘酚，缓慢升温至68°c -75°c，搅拌反应2-4小时，反应完成后冷却至室温，加入乙酸乙酯和4°C以下的水，强力搅拌15分钟，分层后提取有机层，水层再用乙酸乙酯洗，合并有机相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脱色，重结晶，得中间体A ; (2)在反应瓶中无水条件下加入中间体A，加入含量>35%的甲胺甲醇溶液，再加入无水甲醇、甲酸，22°C _28°C温度下搅拌反应15-18小时，过滤，所得固体用乙醇回流30分钟，冷却结晶，得到中间体B ;在反应瓶中无水条件下加入中间体B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作为催化剂20°C _30°C搅拌条件下通入氢气反应，TLC监控反应终点，过滤回收催化剂，滤液加入10%的盐酸调节pH至2，搅拌析出白色固体，过滤，将固体用乙醇重结晶得到中间体C; (3)向反应瓶中加入中间体C，再加入二氯甲烷和4%的氢氧化钠溶液，搅拌使分层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干；加入无水乙醇、D-(-)扁桃酸，25°C -30°C条件下搅拌6-8小时，静置I小时后过滤，得中间体D ; (4)向中间体D中加入二氯甲烷、饱和碳酸钠溶液，充分搅拌溶解，静置分层，分出有机层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干后加入无水乙醇，再在冰浴条件下加入20%盐酸至固体不再增加为止，过滤，乙醇洗，干燥，得盐酸舍曲林固体； 其合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中所用的水温度为0°c -4°C，所用催化剂为无水三氯化铝。
3.根据权利要求1所述的盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所用催化剂Pb/C的质量为中间体B质量的5%-10%。
4.根据权 利要求1所述的盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于:所述步骤(3)中反应时间为5-24小时。
【文档编号】C07C211/42GK103524354SQ201310501917
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月23日 优先权日:2013年10月23日
【发明者】董秀娟, 许卫东 申请人:山东鲁药制药有限公司