专利名称：舍曲林口服水溶液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗抑郁症的舍曲林口服水溶液及其制备方法。它 含有舍曲林及其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形 剂。本发明采用加入表面活性剂的方法制备舍曲林口服溶液。本发明克 服了非水溶液口感不好，病人服药顺应性差的缺陷。另外本发明采用分
剂量包装，剂量准确，服用方便。
背景技术：
舍曲林为一种新型抗抑郁药，属于SSRls—类。实验证明舍曲林可 选择性的对抗氯苯异丙胺诱导的大鼠脑内5-HT的耗竭，抑制5-HT的 再摄取。从而使突触间隙中5-HT含量升高而发挥抗抑郁作用。但本品 无抗胆碱作用，副作用比三环类抗抑郁药少。抑郁症的病因基础主要是 由于脑部神经突触内5-HT和NE的不足，舍曲林强效选择性抑制神经元 回收5-HT,增加突触间隙的5-HT浓度，延长其对突触后膜受体的作用， 从而改善抑郁情绪。适用于舍曲林治疗的抑郁症包括伴随焦虑、有或无 躁狂史的抑郁症、抑郁性疾病的相关症状。疗效满意后，继续^I1用舍曲 林可有效地防止抑郁症的复发和再发。舍曲林也用于治疗强迫症，初始
疗效后，舍曲林在治疗强迫症二年的时间内，仍保持它的疗效性，安全 性和耐受性。
目前上市销售的盐酸舍曲林的剂型有片剂、胶嚢剂、口服溶液。片剂、胶嚢剂规格为每片(粒)50、 100mg。同片剂和胶嚢剂相比较，口 服溶液剂特点是服用后药物可以迅速吸收，起效较快，使用方便，尤其 对于因过敏性疾病等原因不能或服用片剂、胶嚢困难的患者，如儿童、 老人。舍曲林口服溶液给药的应变性和方便性较好。上市的口服溶液剂， 规格为60ml: L2g,为口服浓缩药物，不能立即服用，需要患者在使用 前按照使用剂量用水性溶剂稀释后服用，给患者临床使用带来不便，同 时此口服浓缩液为甘油和乙醇制成的非水溶液，口感不好，病人服药顺 应性差。
发明内容
本发明提供了供口服给药的舍曲林液体水溶液及其制备方法，它含 有舍曲林及其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。 本发明采用加入表面活性剂的方法制备舍曲林口服溶液。本发明克服了 非水溶液口感不好，病人服药顺应性差的缺陷。另外本发明采用分剂量
包装，剂量准确，服用方便。
本发明中舍曲林(Sertraline)化学结构式为
化学名称为(ls，顺式)-4^td-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基 1-萘胺，分子式为CI7H,7C12N。
本发明核心问题是将舍曲林制成水溶液，因舍曲林及其药学上可接
受的盐类均难溶于水，本发明要解决的问题就是舍曲林的溶解度问题然后按照普通制剂通则加入适当辅料制成舍曲林口服水溶液。
本发明是这样实现的将吐温-80加少量水配成浓溶液；向盐酸舍 曲林中加入少量水，搅拌4吏分散均匀，加入上述配制的吐温-80的浓溶 液，置50。C水浴中，加热至舍曲林全部溶解，加水至全量即得。
本发明提供了供口服给药的液体水溶液，该口服液中含有一定量的 舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂；其 中优选的表面活性剂为吐温-80。优选舍曲林药物上可接受的盐是其盐酸盐。
更具体地说，本发明提供了这样一种供口服给药的液体水溶液，此
液体水溶液含有盐酸舍曲林、吐温-80、水。在该液体水溶液中，盐酸 舍曲林的含有量约为l-20mg/ml，吐温-80的含有量约为0. 1-10%，水的 含有量50~90%。
本发明提供了这样一种供口服给药的液体水溶液，些水溶液含有盐 酸舍曲林、吐温-80、水及乙醇，水与乙醇组成潜溶剂。在该液体水溶 液中，盐酸舍曲林的含有量约为1- 20mg/ml,吐温-80的含有量约为 0. 1-10%,水的含有量50~90%，乙醇的含有量为1%~5%。
本发明还提供了这样一种供口服给药的液体水溶液，此液体水溶液 含有盐酸舍曲林、吐温-80、水和羟丙基^-环糊精。在该液体水溶液中， 盐酸舍曲林的含有量约为1-约20mg/ml,吐温-80的含有量约为 0. 1-10%，且P -环糊精的含有量约为0. 1-5%。
更具体地说，本发明提供了这样一种供口服给药的液体水溶液，此 液体水溶液含有盐酸舍曲林、吐温-80、水、鞋丙基p-环糊精和苯曱酸。更特别地，在该液体水溶液中，盐酸舍曲林的含有量约为1-约20mg/ml, 吐温-80的含有量约为0. 1-10%, P -环糊精的含有量约为0. 1-5%，且苯 甲酸的含有量约为0.卜O. 2%。
本发明还提供了这样一种供口服给药的液体水溶液，此液体水溶液 含有盐酸舍曲林、吐温-80、水、羟丙基P-环糊精、苯甲酸和阿斯帕坦。 更特别地，在该液体水溶液中，盐酸舍曲林的含有量约为1-约20mg/ml， 吐温-80的含有量约为0. 1-10%， |3-环糊精的含有量约为0. 1-5%，苯曱 酸的含有量约为0. 1-0. 2%，且阿斯帕坦的含有量约为0. 1-2%。
本发明的口服给药的液体水溶液为分剂量包装，服用方便，味道适 宜以及在整个产品的]1&藏期内具有良好的物理/化学稳定性特征。此 外，本发明提供的是一种口服给药的液体水溶液，易于制备，药物均匀度好。
其药物上可接受的盐存在。例如，这类盐包括其盐酸盐或甲磺酸盐、马 来酸盐及富马酸盐。在本发明的液体水溶液中，优选盐酸盐。
发明详述
舍曲林或其药学可接受的盐包括包括盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、 富马酸盐。以盐酸舍曲林为例，制备方法如下
将Cis-(lS)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3，4-四氢-l-萘胺D-扁桃酸 盐加入到1000ml三口瓶中，加入400ml乙酸乙酯。室温搅拌下緩慢滴 入15"ii" 10"/。NaOH溶液，剧烈搅拌30分钟后分出乙酸乙酯层，水层 用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液尽量旋干，剩余物加入到1500ml无水乙醚中，在水浴冷却 条件下加入盐酸，有白色固体析出。约4小时后反应完全，过滤，滤饼 用300ml乙醚洗涤，干燥得白色固体，熔点为242~244°C,收率93.5%， [ccJD20=+37.1。。
本发明液体水溶液中盐酸舍曲林的含有量约为lmg/ml-约20mg/ml。 优选其在液体水溶液中的含有量约为1 mg/ml-约5mg/ml。更优选其在 液体水溶液中的含有量约为5mg/ml (按舍曲林计算)，与约5. 6mg/ml 其盐酸盐相当。以所用药物批量物质的实际功效为基础来调整产生约 5mg/ml (按舍曲林计算)浓度所需的盐酸舍曲林的量。
本发明的液体水溶液中含有表面活性剂与水。
类)、聚氧乙烯失水山梨醇酯；聚氧乙烯脂肪酸酯类(卖泽类)；聚氧 乙烯脂肪醇醚类(节泽类)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆) 等。吐温-80是本发明优选使用的表面活性剂。
本发明的液体水溶液中可以含有的环糊精的实例包括如下物质 环糊精，p-环糊精，羟丙基P-环糊精，其用量范围是O. 1-5%,可以 增加产品的稳定性，同时可以掩盖产品的不适宜的味道。
本发明的液体水溶液还可以含有一种或多种药物上可接受的防腐 剂；可以将抗氧化剂、螯合剂和抗菌剂以单独和各种混合物的形式(例 如抗氧化剂与螯合剂的混合物)用于本发明的液体水溶液中，以便增加
产品的稳定性。下物质苯曱酸、山梨酸、亚硫酸氢钠、硫脲、焦亚硫酸钠、氬氧化钠、 乙二胺四乙酸或其盐、柠檬酸、山梨酸钾。
本发明的液体水溶液中可以含有的防腐剂的量在所述液体水溶液 中约为0.01-0. 5%的范围。优选它在所述液体水溶液中的含有量约为 0.01-0.4%;更优选它在所述液体水溶液中的含有量约为0. 05-0. 2%;最 优选它在所述液体水溶液中的含有量约为0. 1-0. 2°/。。
本发明的液体水溶液可以含有一种或多种矫味剂。可以将诸如甜味 剂和芳香剂以单独和各种混合物的形式(例如甜味剂与芳香剂的混合 物)用于本发明的液体水溶液中，以便改善产品不适宜的味道，提高患
者服药的依从性。
斯帕坦、木糖醇、甘露醇、安塞密、甜菊甙、香精、香兰素、薄荷、留 兰香和薄荷醇。此外，本发明可以含有这些矫味剂的各种混合物，诸如
如下物质阿斯帕坦和香兰素。
舍曲林口服溶液的制备应用常规的制药设备和工艺。例如，舍曲林 口服溶液的制备工艺包括下列步骤在吐温-80、羟丙基P-环糊精、乙 醇和可选择的其它赋形剂诸如苯曱酸和阿斯帕坦的溶液中溶解盐酸舍 曲林药物，使调配的溶液通过滤器并将终产品装入诸如玻璃瓶这样的合 适的容器中。可以按不同的成品规格提供终产品，例如用10ml密封包 装的棕色玻璃瓶包装的10ml成品规格。
具体实施方式
下列实施例进一步详细举例说明本发明，但应理解 本发明的范围决不限于此。实施例1
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂、防腐剂和矫味剂的口服溶液及
其制备。
处方:
盐酸舍曲林 吐温-80
羟丙基p-环糊精
乙醇
苯曱酸
阿斯帕坦
水
0. 28g (相当于舍曲林O. 25g) 0. 25g 0. 8g 2. 5ml 0. 05g 0. 25g 力口至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基P-环糊 精，加少量水溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入苯曱酸、阿 斯帕坦，加入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液，置50。C水浴中，加 热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例2
含有1-约20mg/ml舍曲林的口服溶液及其制备。 处方
0. 056g ~ 1. 12g (相当于舍曲林0. 25g ) 0. 05g~ 5. Og 3. 5ml 力口至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取水少量，加入 盐酸舍曲林搅拌使分散均勻，加入乙醇及上述配制的吐温-80的浓溶液，
盐酸舍曲林 吐温-80 乙醇 水置50。C水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例3
含有5mg/ml舍曲林及仅一种表面活性剂的口服溶液及其制备。
处方
盐酸舍曲林 0. 28g (相当于舍曲林0. 25g )
吐温-80 0.5g
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取水少量，加入 盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入上述配制的吐温-80的浓溶液，置50 。C水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例4~实施例8:含有5mg/ml舍曲林及多种赋形剂的口服溶液 及其制备
实施例4:
含有5mg/ml舍曲林、吐温-80和甘油的口服溶液及其制备
处方
盐酸舍曲林 0. 28g (相当于舍曲林0. 25g )
吐温-80 0. 25g
甘油 6ml
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取水少量，加入 盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入甘油和上述配制的吐温-80的浓溶液， 置5(TC水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例5盐酸舍曲林
吐温-80
丙二醇 水
含有5mg/ml舍曲林、吐温-80和丙二醇的口服溶液及其制备 处方
0. 28g 0.
4ml
力口至50ml
制法取吐温-80，加少量水配成浓溶液，备用。取水少量，加入 盐酸舍曲林搅拌使分散均勻，加入丙二醇和上述配制的吐温-80的浓溶 液，置50。C水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混
合物过滤。
实施例6
含有5mg/ml舍曲林、吐温-80和乙醇的口服溶液及其制备 处方
0,28g 0. 25g 2. 5ml
加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取水少量，加入 盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液， 置5(TC水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例7
含有5mg/ml舍曲林、吐温-80和羟丙基P -环糊精的口服溶液及其
制备
处方
盐酸舍曲林
吐温-80
乙醇
水盐酸舍曲林 0. 28g
吐温-80 0.25g~1.0g
羟丙基P -环糊精 0. 05g ~ 2. 5g
乙醇 2.5ml
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基|3-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入乙醇及上述 配制的吐温-80的浓溶液，置50。C水浴中，加热至溶解，加水至全量。 如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例8
含有5mg/ml舍曲林、吐温-80和泊洛沙姆的口服溶液及其制备 处方
盐酸舍曲林 0. 28g
吐温-80 0. 25g
泊洛沙姆 0. 5g
乙醇 3. 5ml
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取泊洛沙姆，加 水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均勻，加入乙醇和上述配制的 吐温--80的浓溶液，置50。C水浴中，加热至溶解，加水至全量。
实施例9 ~实施例11
含有5mg/ml舍曲林及一种或多种防腐剂的口服溶液及其制备 实施例9
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂和防腐剂(苯甲酸)的口服溶液及其制备。
处方
盐酸舍曲林 0.28g
吐温-80 0, 25g 羟丙基P-环糊精 0.8g
乙醇 2.5ml
苯曱酸 0.05g~0. lg
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基P-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入苯甲酸，加 入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液，置5(TC水浴中，加热至溶解， 加水至全量，将所得混合物过滤。
实施例10
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂和防腐剂(乙二胺四乙酸二钠)
的口服溶液及其制备。 处方
盐酸舍曲林 0. 28g
吐温-80 0.25g
羟丙基P-环糊精 0. 8g
乙醇 2. 5ml
乙二胺四乙酸二钠 0. 015g
水 加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基(3-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入乙二胺四乙酸二钠，加入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液，置5(TC水浴中，加 热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例11
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂和防腐剂(乙二胺四乙酸二钠和 二丁基羟基曱苯)的口服溶液及其制备
处方
盐酸舍曲林0. 28g
吐温-800. 25g
羟丙基0-环糊精0.
乙醇2. 5ml
乙二胺四乙酸二钠0. 015g
二丁基羟基曱苯0. 005g
水加至50ml
制法取吐温-80,加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基p-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入乙二胺四乙 酸二钠和二丁基羟基曱苯，加入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液， 置5(TC水浴中，加热至溶解，加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例12 ~实施例13
含有5mg/ml舍曲林及一种或多种矫味剂的口服溶液及其制备 实施例12
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂和矫味剂(阿斯帕坦)的口服溶 液及其制备。
处方
盐酸舍曲林 0. 28g吐温-80 0. 25g
羟丙基P-环糊精 0.8g
乙醇 2.5ml
阿斯帕坦 0. 05g~lg
水 加至50ml
制法取吐温-80，加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基P-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入阿斯帕坦， 加入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液，置50。C水浴中，加热至溶解， 加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
实施例13
含有5mg/ml舍曲林、表面活性剂和矫味剂(香兰素)的口服溶液
及其制备 处方
盐酸舍曲林 0. 28g
吐温-80 0. 25g 羟丙基P-环糊精 0. 8g
乙醇 2. 5ml
香兰素 0. lg
水 加至50ml
制法取吐温-80，加少量水配成浓溶液，备用。取羟丙基P-环糊 精，加水少量溶解，加入盐酸舍曲林搅拌使分散均匀，加入香兰素，加 入乙醇和上述配制的吐温-80的浓溶液，置50。C水浴中，加热至溶解， 加水至全量。如果需要可以将所得混合物过滤。
权利要求
1、一种药物制成的口服水溶液，其中包括(1)舍曲林或其药学可接受的盐；(2)表面活性剂。(3)水(4)其它赋形剂。
2、 如权利要求1所述的水溶液，其中所述舍曲林或其药学可接受 的盐包括盐酸盐、曱磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐。
3、 如权利要求1所述水溶液，其中所述表面活性剂主要包括聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚丙乙烯共聚物。
4、 如权利要求1所述的水溶液，其溶剂主要是水。
5、 如权利要求1所述的水溶液，其它赋形剂包括潜溶剂、防腐剂、 矫味剂及稳定剂组成的组。其中所述的潜溶剂包括乙醇、丙二醇、丙 三醇，聚乙二醇；其中所述的防腐剂包括苯苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾； 其中所述的矫味剂包括阿斯帕坦、木糖醇、甘露醇、安塞密、甜菊戒、 香精、薄荷、留兰香和薄荷醇；稳定剂包括亚硫酸氢钠、硫脲、焦亚硫 酸钠、乙二胺四乙酸或其盐、柠檬酸 。
6 、本发明还提供了一种制备舍曲林或其药物上可接受的盐的供口服 给药的液体水溶液的方法。
7、本发明的产品采用单剂量包装，剂量准确，服用方便 。
全文摘要
本发明涉及一种治疗抑郁症的舍曲林口服溶液。本发明提供了供口服给药的舍曲林水溶液及其制备方法，它含有舍曲林及其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明采用加入表面活性剂的方法制备舍曲林口服水溶液，克服了非水溶液口感不好，病人服药顺应性差的缺陷。另外本发明采用单剂量包装，剂量准确，服用方便。
文档编号A61K9/08GK101632632SQ20081013216
公开日2010年1月27日 申请日期2008年7月21日 优先权日2008年7月21日
发明者钟加胜, 超 马 申请人:北京迈劲医药科技有限公司