酰胺基苯氧基丙醇胺类的制作方法
【专利摘要】下式的化合物用于治疗由原生生物介导的异常的用途，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有多种定义；上式的新化合物和用于制备该化合物的中间体；包括该新化合物的药物组合物；一种治疗由原生生物介导的异常的方法包括将该化合物与任选的第二药物物质一起给药至需要治疗的受试者；和当包括光亲和标记时该化合物用于识别芳氨基醇抗疟药的分子靶的用途。
【专利说明】酰胺基苯氧基丙醇胺类
【技术领域】
[0001] 本发明涉及酰胺基苯氧基丙醇胺类，该酰胺基苯氧基丙醇胺类被发现对治疗由原 生生物介导（例如导致）的感染引起的疾病（诸如疟疾、美洲锥虫病、非洲锥虫病、滴虫病、 利什曼病、贾第虫病、变形虫病、弓形虫病、锥虫病（动物非洲锥虫病）、巴贝西虫病、泰勒氏 梨浆虫病、球虫病）有效。
【背景技术】
[0002] 很多疾病是由原生生物（诸如顶复门、动基体目原生生物、微孢子、疟原虫）的感 染介导（例如导致）的。后者为南亚和撒哈拉沙漠以南的非洲盛行的疟疾的主要原因。
[0003] 疟疾由侵入和损坏被感染个体的红细胞的四种原生疟原虫属寄生虫引起。恶性疟 原虫为最普遍的且为这类的致死的典型代表，特别是在撒哈拉沙漠以南的非洲。虽然疟疾 表现为可治疗和可防止的疾病（1)，在发展中国家每年仍然有近百万人（多为儿童和孕妇） 死于痕疾。
[0004] 世界卫生组织提出了开发新药品的计划，最终目的是该疾病的 '全球根除。此外， 发行了治疗指导方针，该指导方针强调基于青蒿素的组合治疗（ACT)的重要性。对包括青 蒿素衍生物的所有种类的药物已经观察到抗药性的出现（2)。后者需要被认真对待，因为 ACT中青蒿素药物的活性的损失将导致迅速产生对配对药物的抵抗性。最近的调查对前面 的报告（恶性疟原虫对疟疾的第一线治疗变得具有抵抗性）提供了另外证明。抗性株最近 开始在东南亚散播（3-4)。抗青蒿素恶性疟原虫散入撒哈拉沙漠以南的非洲将引起健康灾 难。
[0005] 用于治疗疟疾的最早ACT为具有本芴驛>*+和蒿甲醚《'作为组分的复方蒿Efl麵?^复 方?|φ議1"从2002年起包含在世界卫生组织的重要药品的样品列表中。本芴醇与包括奎 宁和甲氟喹的抗疟药的芳氨基醇基团相似：
【权利要求】
1.下式的化合物在治疗由原生生物介导的异常中的用途
R2为H、（Cp8)烧基或（C3_6)环烧基，其中烧基或环烧基任选地被以下基团取代 -(U烷基， -(Ch)烷氧基，或 -苯基，所述苯基任选地被（Cp6)烷氧基一次或多次取代， R3不存在，或R3为（Cp8)亚烷基，所述亚烷基未被取代或被（Cp 8)烷基取代；或 R2和R3和与其连接的氮原子一起形成任选地包括另外的杂原子的杂环， R4为 -H，如果R3存在， _(C5_12)环烷基，所述环烷基任选地被（CV4)烷基、羟基取代； -任选地被苯基取代的（Cu)烷基， -如果R3存在，R4为（C6_12)芳基，所述芳基任选地被（Cd烷基、（C 2_6)烯基、（C2_6)炔 基、烷氧基、（C2_6)烯基-(C1J亚烷氧基、HC = C-(CV6)亚烷氧基、卤素、卤化（CV4) 烧基、苯基撰基取代，或
相互独立的R5和R6为H、卤素、（CV4)烷基、（C2_ 4)烯基、（C2_4)炔基、（CV4)烷氧基、（C 2_6) 烯基-(C1J亚烷氧基、HC E C-(CV6)亚烷氧基， 或 R5和R6与和其连接的苯基一起形成芳环体系，例如萘基和 R7为 (C1J烷基或（C6_12)芳基，其中烷基为未被取代的或被取代的且芳基被以下基团取代 -卤素， -(U烷基、（C2_4)烯基、（C2_4)炔基， -卤化（Ch)烷基， -(U烷氧基、（C2_6)烯基-(CV4)亚烷氧基、HC = (HU亚烷氧基，或 _(C6_12)芳基，所述芳基被齒素、（CV4)烷基、（C2_ 4)烯基、（C2_4)炔基、例如CF3的卤化 (CV4)烷基、（Ci_4)烷氧基、（C2_6)烯基-(C 1J亚烷氧基、HC = C-(CV6)亚烷氧基，苯基羰基 或式III的二吖丙啶基取代。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中在式I的化合物中 R1如权利要求1中的限定， R2为H、烷基，所述（CV8)烷基任选地被（CV4)烷氧基苯基或（C 3_6)环烷基取代， R3不存在，或R3为（Cp8)亚烷基，或 R2和R3与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基； R4为 -氢， -任选地被（Q_4)烷基取代的（C8_12)环烷基， -被苯基取代的沁_4)烷基， -未被取代的苯基，或被（Cp6)烷基、苯基羰基、式III的二吖丙啶基、卤化（CV4)烷基、 (CV4)烷氧基或HC = C-(CV6)亚烷氧基取代的苯基， 相互独立的R5和R6为H，卤素或HC E C- (CV6)亚烷氧基，和 R7为 (Cp8)烷基，所述烷基任选地被（Cu)烷氧基苯基、卤化苯基、被卤化（Cp4)烷基取代的 苯基、式III的二吖丙啶基或（Cp6)烷基苯基取代，或 包括萘基和苯基的（C6_12)芳基，其中苯基被卤素、（Cp6)烷基或卤化（CV 4)烷基取代。
3. -种权利要求1中限定的式I的化合物，其中R4为（C8_ 12)环烷基且其他残基如权利 要求1中的限定， 且对于权利要求1限定的式I的化合物中R4为苯基的情况，另外包括以下化合物 式1-44的2- {2-羟基-3- [4- (3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄基氨基]-丙氧 基} -N- (3-甲基-丁基）-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-45的N- (4-氟-苯基）-2- {2-羟基-3- [4- (3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄 基氨基]-丙氧基} -5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-49的2- [3- (4-苯甲酰基-苄基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基）-丙氧基]-苯甲酰胺， 式1-59的2- (3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-60的2-[2-羟基-3- (4-三氟甲基-苄基氨基）-丙氧基]-N- (3-甲基-丁基）-苯 甲酰胺，和 式1-63的N-苄基-2- {2-羟基-3- [ (4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基）-丙基-氨 基]-丙氧基}_苯甲酰胺， 和对于在权利要求1所限定的式I的化合物中R2和R3与和其连接的氮原子一起形成 杂环的情况，另外包括下式的化合物
其中 Rip为氢或卤素， R4p和R5p与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基被（CV 4)n-亚烷基-R7pR8p取代，其中n为O或1且R7p和R 8p为苯基或氢，条件是R7p和R8p中的至少 一个是苯基，和 R6p具有R3p的定义，包括以下化合物 式1-46的N- (4-氟-苯基）-2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-苯甲 酰胺， 式1-47的2- [3- (4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯甲 酰胺， 式1-48的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯 甲酰胺， 式1-51的2- {3- [4- (2, 3-二甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基} -N- (4-甲 氧基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-67的2-[2_羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-68的2-[3-(4_苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-69的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-77的N- (2-氟-苯基）-2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-苯甲 酰胺， 式1-78的2- [3- (4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-氟-苯基）-苯甲 酰胺， 式1-79的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-氟-苯基）-苯 甲酰胺， 式1-80的2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰 胺， 式1-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰 胺， 式1-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-85的2-[3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N- (3-三氟 甲基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-88的5-溴-N-(4-氟-苯基）-2-[2_羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧 基]-苯甲酰胺， 式1-89的2-[3-(4_苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺，和 式1-90的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 且对于在权利要求1所限定的式I的化合物中R3存在且R4为氢的情况，另外包括以下 化合物 式1-54的2- (2-羟基-3-丙氨基-丙氧基）-N-对-甲苯基-苯甲酰胺， 式1-56的2-(3- 丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N-(3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-57的2- (3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-58的2- [2-羟基-3- (3-甲基-丁基氨基）-丙氧基]-N- (3-甲基-丁基）-苯甲 酰胺， 式1-61的2- (3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (4-氟-苯基）-苯甲酰胺，和 式1-65的2-(3-烯丙基氨基-2-轻基-丙氧基）-N_(2-烯丙基-苯基）-苯甲酰胺。
4. 一种权利要求1或2中任一项所述的下式的化合物
其中ADA为金刚烷基，所述金刚烷基任选地被（Cu)烷基或羟基取代， Rip为氢或卤素， R2p为 -氢， -包括未被取代的烷基或被苯基取代的烷基的（C1J烷基，或-(C3_6)环烧基，和 R3p为 _(C6_12)芳基，所述芳基为未被取代的或被取代的，包括被下列基团的一个或更多个例 如一个或者两个基团取代的芳基： -卤素， -(U烷基， -(C2_4)烯基，
-卤代（Cp4)烷基或 -(Ch)烷氧基，或 -(U烷基，所述烷基为未被取代的或被（C6_12)芳基取代，包括被式 取代的芳基或如R3p的定义中被取代的芳基， 特别是选自以下组的化合物 式I-I的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-2的2-[3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-3的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯甲酰 胺， 式1-4的2- [3- (3, 5-二甲基-金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-5的2-[3- (4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-6的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-7的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-8的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-9的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苯乙基-苯甲酰胺， 式I-IO的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰 胺， 式I-11的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (3-苯基-丙基）-苯甲 酰胺， 式1-12的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-丙基-苯甲酰胺， 式1-13的2- [3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-16的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-三氟甲 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-17的2- [3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-18的2- [3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-甲氧基-苄 基）_苯甲酰胺， 式1-19的2- [3-(金刚烷-2-基-戊基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-20的2- [3-(金刚烷-2-基-环丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲 酰胺， 式1-21的2- {3-[金刚烷-2-基-(2-甲氧基-苄基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苄 基-苯甲酰胺， 式1_22的2_[3_(金刚烧_2_基-苯乙基-氛基）_2_轻基-丙氧基]-N-节基-苯甲 酰胺， 式1_23的2_ {3_ [金刚烧_2_基-(3_苯基-丙基）-氛基]_2_轻基-丙氧基} -N-节 基-苯甲酰胺， 式1-24的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (3-甲基-丁 基）_苯甲酰胺， 式1-25的2-[3-(1_金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(3-甲基-丁 基）_苯甲酰胺， 式1-26的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (3-甲基-丁 基）-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-27的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-28的2- [3- (1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-29的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2-甲氧基-苄 基）_苯甲酰胺， 式1-30的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-三氟甲 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-31的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苯乙基-苯甲 酰胺， 式1-32的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-苯基-丙 基）_苯甲酰胺， 式1-33的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5_氯-N-苯乙 基-苯甲酰胺， 式1-34的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -5-氯-N-萘-1-基 甲基-苯甲酰胺， 式1-35的2- [3- (1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-萘-1-基 甲基-苯甲酰胺， 式1-36的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯 甲酰胺， 式1-37的2- [3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-38的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-39的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2, 4-二氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-40的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-41的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-42的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-43的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲 基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄基]-苯甲酰胺， 式1-55的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-62的2- [3- (2-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-64的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-叔-丁 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-66的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -5-氯-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-70的2-[2_羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-71的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-萘-2-基-苯 甲酰胺， 式1-72的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(3-三 氟甲基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-73的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2-烯丙基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-74的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-溴-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-75的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-溴-苯基）-苯甲酰 胺， 式1-76的N-(4-溴-苯基）-2-[2_羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基）-丙氧 基]-苯甲酰胺， 式1-86的3-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-萘-2-羧酸 (4-氟-苯基）-酰胺， 式1-87的3-[3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-萘-2-羧酸（4-氟-苯 基）_酰胺， 式1-91的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5_溴-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺，和 式1-92的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N- (4-氟-苯基）-苯 甲酰胺。
5.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物选自 式I-I的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-2的2-[3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-3的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯甲酰 胺， 式1-4的2- [3- (3, 5-二甲基-金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-5的2-[3- (4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-6的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-7的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-8的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-甲氧基-苄基）-苯 甲酰胺， 式1-9的2-[3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苯乙基-苯甲酰胺， 式I-IO的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰 胺， 式I-11的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (3-苯基-丙基）-苯甲 酰胺， 式1-12的2- [3-(金刚烷-2-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-丙基-苯甲酰胺， 式1-13的2- [3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-16的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-三氟甲 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-17的2- [3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-18的2- [3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-甲氧基-苄 基）_苯甲酰胺， 式1-19的2- [3-(金刚烷-2-基-戊基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-20的2- [3-(金刚烷-2-基-环丙基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲 酰胺， 式1-21的2- {3-[金刚烷-2-基-(2-甲氧基-苄基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苄 基-苯甲酰胺， 式1_22的2_[3_ (金刚烧_2_基-苯乙基-氛基）_2_轻基-丙氧基]-N-节基-苯甲 酰胺， 式1_23的2_ {3_ [金刚烧_2_基-(3_苯基-丙基）-氛基]_2_轻基-丙氧基} -N-节 基-苯甲酰胺， 式1-24的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (3-甲基-丁 基）_苯甲酰胺， 式1-25的2-[3-(1_金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(3-甲基-丁 基）_苯甲酰胺， 式1-26的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (3-甲基-丁 基）-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-27的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苄基-苯甲酰 胺， 式1-28的2- [3- (1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-29的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2-甲氧基-苄 基）_苯甲酰胺， 式1-30的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-三氟甲 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-31的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-苯乙基-苯甲 酰胺， 式1-32的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-苯基-丙 基）_苯甲酰胺， 式1-33的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5_氯-N-苯乙 基-苯甲酰胺， 式1-34的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -5-氯-N-萘-1-基 甲基-苯甲酰胺， 式1-35的2- [3- (1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-萘-1-基 甲基-苯甲酰胺， 式1-36的2- [3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯 甲酰胺， 式1-37的2- [3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-38的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-39的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2, 4-二氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-40的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-41的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-42的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-43的2- [3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- [4- (3-三氟甲 基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄基]-苯甲酰胺， 式1-44的2- {2-羟基-3- [4- (3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄基氨基]-丙氧 基} -N- (3-甲基-丁基）-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-45的N- (4-氟-苯基）-2- {2-羟基-3- [4- (3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基）-苄 基氨基]-丙氧基} -5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， 式1-46的N- (4-氟-苯基）-2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-苯甲 酰胺， 式1-47的2- [3- (4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯甲 酰胺， 式1-48的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-氟-苯基）-苯 甲酰胺， 式1-49的2- [3- (4-苯甲酰基-苄基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基）-丙氧基]-苯甲酰胺， 式1-51的2- {3- [4- (2, 3-二甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基} -N- (4-甲 氧基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-52的N-苄基-2- (3-环十二烷基氨基-2-羟基-丙氧基）-苯甲酰胺， 式1-53的N-苄基-2- (3-环辛氨基-2-羟基-丙氧基）-苯甲酰胺， 式1-54的2- (2-羟基-3-丙氨基-丙氧基）-N-对-甲苯基-苯甲酰胺， 式1-55的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-56的2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N-(3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-57的2- (3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-58的2- [2-羟基-3- (3-甲基-丁基氨基）-丙氧基]-N- (3-甲基-丁基）-苯甲 酰胺， 式1-59的2- (3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (3-甲基-丁基）-苯甲酰胺， 式1-60的2-[2-羟基-3- (4-三氟甲基-苄基氨基）-丙氧基]-N- (3-甲基-丁基）-苯 甲酰胺， 式1-61的2- (3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (4-氟-苯基）-苯甲酰胺， 式1-62的2- [3- (2-金刚烷-1-基-乙氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺， 式1-63的N-苄基-2- {2-羟基-3- [ (4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基）-丙基-氨 基]-丙氧基}_苯甲酰胺， 式1-64的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-N-(4-叔-丁 基-苄基）-苯甲酰胺， 式1-65的2- (3-烯丙基氨基-2-羟基-丙氧基）-N- (2-烯丙基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-66的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -5-氯-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-67的2-[2_羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-68的2-[3-(4_苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-69的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (3-三氟甲基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-70的2-[2_羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-71的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N-萘-2-基-苯 甲酰胺， 式1-72的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(3-三 氟甲基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-73的2- {3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基} -N- (2-烯丙基-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-74的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-溴-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-75的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-N- (4-溴-苯基）-苯甲酰 胺， 式1-76的N-(4-溴-苯基）-2-[2_羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基）-丙氧 基]-苯甲酰胺， 式1-77的N- (2-氟-苯基）-2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-苯甲 酰胺， 式1-78的2- [3- (4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-氟-苯基）-苯甲 酰胺， 式1-79的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N- (2-氟-苯基）-苯 甲酰胺， 式1-80的2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰 胺， 式1-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰 胺， 式1-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯 甲酰胺， 式1-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧基]-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲 基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-85的2-[3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N- (3-三氟 甲基-苯基）-苯甲酰胺， 式1-86的3-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-萘-2-羧酸 (4-氟-苯基）-酰胺， 式1-87的3-[3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-萘-2-羧酸（4-氟-苯 基）_酰胺， 式1-88的5-溴-N- (4-氟-苯基）-2- [2-羟基-3- (4-苯基-哌啶-1-基）-丙氧 基]-苯甲酰胺， 式1-89的2-[3-(4_苄基-哌啶-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-90的2- [3- (4-二苯甲基-哌嗪-1-基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N- (4-氟-苯 基）_苯甲酰胺， 式1-91的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基）-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5_溴-N-(4-氟-苯 基）_苯甲酰胺，和 式1-92的2- [3-(金刚烷-1-基氨基）-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N- (4-氟-苯基）-苯 甲酰胺。
6. -种权利要求1中限定的式I的化合物，所述化合物为下式的化合物
且R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中的限定。
8. -种权利要求3至7中任一项限定的形式为盐的化合物或权利要求1或2中限定的 形式为盐的式I的化合物的用途。
9. 一种用作药物的权利要求3至8中任一项所述的化合物。
10. -种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求3至8所述的化合物和至少一种药 物赋形剂。
11. 一种治疗由原生生物介导的异常的方法，所述治疗方法包括将有效量的权利要求 1至8中任一项所述的化合物给药至需要所述治疗的受试者。
12. 权利要求1至8中任一项中限定的包括光亲和标记的化合物用于识别包含药物的 芳氨基醇的分子靶的用途。
13. -种化合物，所述化合物选自 5-氯-2-羟基-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺， N- (4-氟-苯基）-2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， N-(2-甲氧基-苄基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， N- (4-甲氧基-苄基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， 2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺， 5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺， 2-(环氧乙烷-2-基甲氧基）-N- (3-苯基丙基）苯甲酰胺， N- (3-甲基-丁基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， 2-环氧乙烷基甲氧基-N- (4-三氟甲基-苄基）-苯甲酰胺， 5_氯-N-萘-1-基甲基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， N- (4-氟-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， N- (2-氟-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， N- (2, 4-二氟-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， 2-环氧乙烷基甲氧基-N- (3-三氟甲基-苯基）-苯甲酰胺， N- (4-氟-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺， N- (2-烯丙基-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-N- (4-氟-苯基）-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N- (3-三氟甲基-苯基）-苯甲酰胺， N-萘-2-基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺， N- (2-烯丙基-苯基）-2-羟基-苯甲酰胺， 2_[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯（INT-14)，和 2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸（INT-15); 特别是 2_[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯（INT-14)，和 2_[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基）-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸（INT-15)。
14. 一种下式的化合物 其中
Rm为权利要求6中限定的式IV的二吖丙啶基苯基或苯甲酰基苯基，且R8'为甲氧基 或乙氧基。
15. 下式的化合物在治疗由原生生物介导的异常中的用途
其中 Rpl为下式的基团
Rp2为H、（CV8)烷基或（C3_6)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被以下基团取代 -(U烷基， -(Ch)烷氧基，或 -苯基，所述苯基任选地被（Cp6)烷氧基一次或多次取代， Rp3不存在或为（Cp8)亚烷基，所述亚烷基为未被取代的或被（Cp8)烷基取代；或 Rp2和Rp3与和其连接的氮原子一起形成任选地包括另外的杂原子的杂环， Rp4为 _H， -(C5_12)环烷基，所述环烷基任选地被（CV4)烷基取代； -任选地被苯基取代的（Cu)烷基， -如果Rp3存在，那么为（C6_12)芳基，所述芳基任选地被（Cp 6)烷基、（C2_6)烯基、（C2_6) 炔基、（CV6)烷氧基、（C2_6)烯基-(C1J亚烷氧基、HC = (HU亚烷氧基、卤素、卤化（C1J 烷基、苯基羰基，或
相互独立的RpIPRp6为H、卤素、（C1J烷基、（C2_ 4)烯基、（C2_4)炔基、烷氧基、 (C2_6)烯基-(CV4)亚烷氧基、HC = C-(Cp6)亚烷氧基，和 Rp7为 (C1J烷基或（C6_12)芳基，其中烷基或芳基为未被取代的或被以下基团取代 -卤素， -(U烷基、（C2_4)烯基、C2_4)炔基， -卤化（Ch)烷基， -(U烷氧基、（C2_6)烯基-(CV4)亚烷氧基、HC = (HU亚烷氧基，或 _(C6_12)芳基，所述芳基任选地被齒素、（CV4)烷基、（C 2_4)烯基、（C2_4)炔基、例如CF3的 卤化（C1J烷基、（CV4)烷氧基、（C2_6)烯基-((V 4)亚烷氧基、HC = (HU亚烷氧基、苯基 羰基或式III的二吖丙啶基取代。
【文档编号】C07C235/46GK104364234SQ201380031667
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年6月10日 优先权日:2012年6月13日
【发明者】休伯特·施塔赫, 彼得·千波, 马蒂亚斯·马斯塔利 申请人:维也纳医科大学