一种法罗培南钠的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备法罗培南钠的方法，该方法利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了聚合物类杂质的生成，提高原料转化率和产物收率；采用酸性条件下催化氢化的方法，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，有效避免难以处理的有机磷类杂质，有利于产品的分离和纯化，提高可操作性，便于工业化生产。
【专利说明】一种法罗培南钠的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学，具体涉及法罗培南钠的一种制备方法。
【背景技术】
[0002]法罗培南钠是由日本Suntory公司开发，并于1997年上市的第一个青霉烯类抗生素，它与已上市的几个碳青霉烯类抗生素相似，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β_内酰胺酶稳定，对超广谱内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用等特点。它是目前为止世界上第一个口服有效的，对β_内酰胺酶稳定的青霉烯类抗生素。其结构式如下:
【权利要求】
1.一种制备法罗培南钠的方法:该方法利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，采用酸性条件下催化氢化的方法，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，最终得到法罗培南，具体的反应路线如下:
2.根据权利要求1所述的合成方法，具体通过如下步骤进行: 步骤1、在碱的存在下，向4-AA溶液中加入(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，反应体系温度为-20-80 °C，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等步骤，备用; 步骤2、在有机碱的存在下，向步骤I得到的浓缩物中加入氯草酸对硝基苄酯的溶液，体系温度保持在-20-80 °C，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等后处理后备用; 步骤3、将上述步骤2得到的浓缩物溶于溶剂中，加入亚磷酸三乙酯发生分子内的witting反应，反应温度为60-180 °C，反应时间为2_36h，反应体系浓缩，经重结晶后得到中间体； 步骤4、将上述步骤3得到的中间体溶于酸性有机溶剂体系，进行催化氢化还原，体系反应温度为0-100°C,反应时间为2-36h,体系的压力为1-1Oatm,反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩； 步骤5、将上述浓缩液溶于有机溶剂中，加入含金属钠的无机碱的水溶液，室温搅拌60分钟，有淡黄色固体生成，过滤，得到法罗培南钠粗品； 步骤6、将上述固体用纯化水常温溶解，搅拌下慢慢加入丙酮至溶液开始变浑浊，停止加入，继续搅拌让其析晶过夜，抽滤，丙酮洗涤，干燥，得到白色的法罗培南钠精品。
3.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤I中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，或者为三乙胺、吡啶等有机碱。
4.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤I反应的溶剂体系为芳香类、烷烃类的醚类、酯类或者酮类，具体为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基叔丁酮、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤2中的有机碱为三乙胺、吡啶、乙二胺或者N，N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤2反应所采用的溶剂为醚类、酯类或卤代烃类，具体为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤3所采用的溶剂为烷烃类、芳香类、酯类，具体为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤3重结晶所用到的溶剂为酯类、醚类或者卤代烃类与烷烃类的混合溶剂，具体来说为乙酸乙酯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷等。
9.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤4有机溶剂为醚类、醇类的盐酸或者醋酸体系，具体包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等的盐酸或醋酸体系，催化氢化所用的催化剂为钯、钯碳或者氢氧化钯碳，优选钯碳。
10.根据权利要求2所述的上述制备方法步骤5有机溶剂为醚类、酯类、醇类、酮类或卤代烃类，碱为2-乙基己酸钠 、碳酸氢钠或者碳酸钠，优选2-乙基己酸钠。
【文档编号】C07D499/893GK103880864SQ201410113075
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月25日 优先权日:2014年3月25日
【发明者】汪武卫, 陈洁, 顾海成, 王伟 申请人:江苏正大清江制药有限公司