二芳基乙烯结构类似化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一组二芳基乙烯类结构类似化合物及其制备方法和应用。本发明所提供的化合物具有通式I的结构，此外本发明还提供了含有所述化合物作为活性成分的药物组合物；研究发现，本发明化合物具有抗流感病毒、柯萨奇B3病毒，艾滋病毒，乙肝病毒，丙肝病毒等的药理活性，因此，进一步的，本发明提出了所述化合物及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。本发明为今后深入研究与开发所述化合物作为临床药物的应用奠定了基础。
【专利说明】二芳基乙烯结构类似化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一组二芳基乙烯结构类似化合物及其制备方法，还涉及所述化合物在抗流感病毒感染、柯萨奇B3病毒、艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等药物中的应用。以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物及其应用。本发明还涉及天然产物木豆素类似物的化学全合成方法。
【背景技术】
[0002]木豆(Cajanus cajan L.Mil lsp.)为豆科木豆属植物,为世界第六大食用豆类,也是唯一的木本食用豆类。主要分布于东南亚、印度、緬甸及我国云南、四川、江苏、广东、广西、台湾和海南等地。木豆类植物具有广泛的药用价值，其种子主要功效有治疗肝肾水肿、血淋、痔疮下血等，而根具有清热解毒、利湿止血、止痛、杀虫等功效，可以治疗咽喉肿痛、痔疮下血、血淋水肿、小便不利等。木豆叶在临床上主要应用于治疗烧伤感染、外伤、疮毒、黄疸、止痛和杀虫等。将木豆叶开发成为治疗股骨头缺血性坏死的药物，在临床治疗股骨头坏死上安全有效。木豆类植物的化学特点及药理学作用研究结果证明，木豆叶中含有的异戊烯取代二芳基乙烯骨架结构化合物主要为木豆素、木豆素A以及木豆素C。国内有关木豆叶的水/乙醇粗提物的生物活性研究文献报道较多，木豆叶提取物具有抗代谢病疾病、抗脑缺血缺氧损伤、消炎镇痛等多种生物活性。
[0003]木豆素单体与粗体物的抗骨质疏松的活性已经得到证实，实验结果发现在0.01~100mg/L质量浓度内，木豆叶水提物能够剂量依赖性地抑制破骨细胞样细胞的形成(P〈0.05)，同时也明显抑制破骨细胞样细胞的骨吸收活性(P〈0.05)。
[0004]骆庆丰等还研究了木豆素类结构类似物的治疗高脂血症作用，结果表明木豆叶提取物在小鼠体内能明显降低异常升高的血清总胆固醇(TC)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并且在有效剂量范围内无明显的毒副作用。木豆粗提物的抗炎和镇痛作用也得到实验的证明(参见孙邵美等中草药，1995，26 (3:147-148)，实验结果发现，实验样品木豆素制剂具有明显的抗炎作用，效果强于水杨酸，且抗炎作用呈现剂量依赖关系。木豆素制剂对血管通透性的作用与对照组相比显著降低，抑制率为38.96%。此外，通过木豆素制剂对小鼠痛阈的影响研究发现，灌服木豆素制剂高低剂量组(200、120mg/kg)，均能延长小鼠痛阈，与给药前相比，延长超过一倍，说明木豆素制剂具有明显的镇痛作用。
[0005]天然产物药理作用研究结果显示，木豆素及木豆叶芪类提取物具有广泛的药理作用，对多种人类重大疾病具有较强的药理活性(如骨质疏松、高血糖、高血脂、炎症、肿瘤)。尤其是其具有与雌激素相似的调节骨代谢平衡的作用机制(促进骨形成同时抑制骨吸收)，而且毒副作用小，在国内具有较深入的研究。
[0006]但是，目前国内外有关木豆芪类物质的化学研究仍然局限在天然产物的提取、分离和结构鉴定等天然药物化学层面，得到的具有明确结构的类似物的数量非常有限。而且，受药物来源的限制，天然产物木豆素药理作用的深入研究难以展开。本发明的发明人在申请号为201110439374.X的中国发明专利中设计了一系列木豆素类化合物并进行了全合成，为进一步拓展该类化合物分子结构的多样性提供了化学手段和基础。
【发明内容】
[0007]本发明首次通过化学手段，进一步拓展木豆素类化合物分子结构的多样性，合成、优化天然产物结构；首次合成了大量具有二芳基乙烯结构骨架的新型化合物，并对合成得到的木豆素类衍生物进行药理作用活性筛选，探究揭示该类化合物的构效关系；研究发现该类化合物具有广泛的强抗病毒的活性(如抗HIV、HBV、HCV、流感和Cox等)。为从有活性的天然产物优化到药物的实现奠定了基础。
[0008]本发明还首次完成了对木豆素A环的改造；同时，在申请号为201110439374.X的专利申请的基础上，对该类化合物又提出了另一条全新的全合成路线。
[0009]为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0010]本发明提供了具有如通式I所示的木豆素结构类似化合物或其药用盐，
[0011]
【权利要求】
1.一组具有如通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1选自氢，羧基，甲酯基; R2选自羟基，甲氧基； R3选自异戊烯基，异戊基，异戊烯基胺，异戊基胺； R5选自2-呋喃，2-噻唑，2-咪唑，4-联苯，2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，6-甲氧基-2-吡啶，2，4- 二羟基苯，3，4- 二羟基苯； R6选自2-吡咯，3-吡咯，2-甲氧基-3-吡咯，2-呋喃，3-呋喃,2-甲氧基-3-呋喃，2-噻唑，5-噻唑，4-甲氧基-5-噻唑，2-咪唑，3-咪唑，2-恶唑，2-甲氧基_5_恶唑，5-甲氧基_3Η-味唑,4-联苯，2-吡淀，3-吡淀，4-吡淀，6-甲氧基-2-吡淀，2, 4- 二羟基苯,3, 4- _.羟基苯； R7选自异戊烯基，异戊基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为: (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)-苯甲酸甲酯; (E)-2-羟基-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)_苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸；(E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯甲酸； (E) -2-羟基-4-6- (2-联苯-4-基-乙烯基)-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E) -2-羟基-4-6- (2-联苯-4-基-乙烯基)-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸； (E) -6- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E) -6- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸； (E) -6- [2- (3，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸甲酯 ; (E) -6-[2- (3，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸； (E) -6- [2- (2，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯; (E) -6- [2- (2，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-出_甲氧基吡啶-3-基)_乙烯基]-3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-出_甲氧基吡啶-3-基)_乙烯基]-3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E) -6-[2-(4, 6-二甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-6-[2-(4, 6-二甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-乙烯基]_3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-乙烯基]_3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-6-[2-(2, 5-二甲氧基吡啶-4-基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-6-[2-(2, 5-二甲氧基吡啶-4-基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E) -2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- [2- (1H-吡咯-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯； (E) -2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- [2- (1H-吡咯-3-基)乙烯基]苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯_3_基)-乙烯基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯_3_基)-乙烯基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E) -6- (2-呋喃-3-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E) -6- (2-呋喃-3-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基呋喃-3-基)-乙烯基]_3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基呋喃-3-基)-乙烯基]_3-(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-6-[2-(2H-咪唑-4-基)-乙烯基]_4_甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)-苯甲酸甲酯; (E)-2-羟基-6-[2-(2H-咪唑-4-基)-乙烯基]_4_甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)_苯甲酸；
(E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(5-甲氧基-2H-咪唑-4-基)-乙烯基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(5-甲氧基-2H-咪唑-4-基)-乙烯基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-5-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-5-基-乙烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-噻唑-5-基)-乙烯基]-3_(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-噻唑-5-基)-乙烯基]-3_(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-5-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-5-基-乙烯基)-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-恶唑-5-基)-乙烯基]-3_(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-恶唑-5-基)-乙烯基]-3_(3_甲基-丁-2-烯基)-苯甲酸； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯乙烯基-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯乙烯基-烟酸；(E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_2_基-乙烯基)-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_2_基-乙烯基)-烟酸； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_3_基-乙烯基)-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_3_基-乙烯基)-烟酸； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_4_基-乙烯基)-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_4_基-乙烯基)-烟酸； (E) -2- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-4-羟基-6-甲氧基-5- (3-甲基-丁 -2-烯基)-烟酸甲酯； (E) -2- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-4-羟基-6-甲氧基-5- (3-甲基-丁 -2-烯基)-烟酸； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-[2-(1H-吡咯_2_基)-乙烯基]-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-烟酸； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-噻唑-2-基-乙烯基-烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-噻唑-2-基-乙烯基-烟酸； (E)-4-羟基-2-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁 _2_烯基)_烟酸甲酯； (E)-4-羟基-2-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁 _2_烯基)_烟酸； (E) -4-羟基-6-甲氧基-2- [2- (5-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5- (3-甲基-丁 -2-烯基)烟酸甲酯； (E)-4-羟基-6-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]_5_(3_甲基-丁 _2_烯基)烟酸； (E) -3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-5- (2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯酚； (E)-5-[2-(1H-咪唑-2-基)乙烯基]-3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯酚； (E)-3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-(2-恶唑-2-基乙烯基)-苯酚； (E) -3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-[2-(1H-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯酚； (E) -5- (2-联苯-4-基-乙烯基)-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酚； (E) -5- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酚； (E)-4-{2-[3-羟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-丁 -2-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇； (E)-4-{2-[3-羟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-丁 -2-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3- 二醇； (E) -3-甲氧基-5- [2- (6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯酚； (E) -5-〔 2- (4，6- 二甲氧基吡啶-3-基)乙烯基]-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 _2_烯基)_苯酌.; (E) -3-甲氧基-5- [2- (2-甲氧基吡啶-4-基)-乙烯基]-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯酚； (E) -5-〔2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)乙烯基]-3-甲氧基-2-(3-甲基-丁 _2_烯基)_苯酌.; (E) -3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-[2-(1H-吡咯_3_基)-乙烯基]-苯酚；(E)-3-甲氧基-5-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-2-(3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酹; (E) -5- (2-呋喃- 3-基-乙烯基)-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酚； (E) -3-甲氧基-5- [2- (4-甲氧基呋喃-3-基)-乙烯基]-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯酚； (E)-5-[2-(2H-咪唑-4-基)乙烯基]-3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯酚；(E)-3-甲氧基-5-[2-(5-甲氧基-2!1-咪唑-4-基)-乙烯基]-2-(3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酹; (E) -3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-(2-噻唑-5-基-乙烯基)-苯酚； (E)-3-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-噻唑-5-基)-乙烯基]-2-(3-甲基-丁 _2_烯基)-苯酹; (E) -3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-5- (2-恶唑-5-基-乙烯基)-苯酚； (E) -3-甲氧基-5- [2- (2-甲氧基-恶唑-5-基)-乙烯基]-2- (3-甲基丁 -2-烯基)-苯酚； (E)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁 -2-烯基)-6-苯乙烯基-吡啶-4-醇； (E) -2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-吡啶_2_基-乙烯基)-吡啶-4-醇； (E) -2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-吡啶_3_基-乙烯基)-吡啶-4-醇； (E) -2-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- (2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-醇； (E)-6-(2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)-吡啶-4-醇； (E)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-吡 啶-4-醇； (E) -2-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- (2-噻唑-2-基-乙烯基)-吡啶-4-醇；(Ε)-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)-吡啶-4-醇； (E) -2-甲氧基-6- [2- (5-甲氧基吡啶-2-基)-乙烯基]-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-吡啶-4-醇； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸； (Z)-2-羟基-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)_苯甲酸甲酯; (Z)-2-羟基-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)_苯甲酸； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸甲酯； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-恶唑-2-基-乙烯基)-苯甲酸； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯； (Z)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯甲酸； (Z) -2-羟基-4-6- (2- 联苯-4-基-乙烯基)-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯； (Z) -2-羟基-4-6- (2-联苯-4-基-乙烯基)-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸； (Z) -6- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸甲酯； (Z) -6- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯甲酸； (Z) -6- [2- (3，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸甲酯; (Z) -6- [2- (3，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸； (Z) -6- [2- (2，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸甲酯; (Z) -6- [2-(2，4- 二羟基-苯基)-乙烯基]-2-羟基-4-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)_苯甲酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯乙烯基-烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯乙烯基-烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_2_基-乙烯基)-烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_2_基-乙烯基)-烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_3_基-乙烯基)-烟酸甲酯；(Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_3_基-乙烯基)-烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_4_基-乙烯基)-烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-吡啶_4_基-乙烯基)-烟酸； (Z) -2- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-4-羟基-6-甲氧基-5- (3-甲基丁 -2-烯基)-烟酸甲酯； (Z) -2- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-4-羟基-6-甲氧基-5- (3-甲基-丁 -2-烯基)-烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-[2-(1H-吡咯_2_基)-乙烯基]-烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-噻唑-2-基-乙烯基-烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(2-噻唑-2-基-乙烯基-烟酸； (Z)-4-羟基-2-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-6-甲氧基-5-(3-甲基-丁 _2_烯基)_烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-2-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-6-甲氧基-5-(3-甲基丁 _2_烯基)_烟酸； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-(3-甲基-丁 _2_烯基)烟酸甲酯； (Z)-4-羟基-6-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-(3-甲基-丁 _2_烯基)烟酸； (Z) -3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-5- (2-噻唑-2-基-乙烯基)-苯酚； (Z)-5-[2-(1H-咪唑-2-基)乙烯基]-3-甲氧基-2-(3-甲-基丁-2-烯基)-苯酚； (Z)-3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-(2-恶唑-2-基乙烯基)-苯酚； (Z) -3-甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-[2-(1H-吡咯_2_基)-乙烯基]-苯酚； (Z) -5- (2-联苯-4-基-乙烯基)-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯酚； (Z) -5- (2-呋喃-2-基-乙烯基)-3-甲氧基-2- (3-甲基-丁 -2-烯基)-苯酚； (Z)-4-{2-[3-羟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-丁 -2-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇 (Z)-4-{2-[3-羟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-丁 -2-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1, 3- 二醇 (Z)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-苯乙烯基-吡啶-4-醇； (Z) -2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-醇； (Z) -2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-醇；(Z) -2-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- (2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-醇；(Z)-6-(2-呋喃-2-基-乙烯基)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-吡啶-4-醇；(Z)-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-6-[2-(1Η-吡咯_2_基)-乙烯基]-吡啶-4-醇； (Z) -2-甲氧基-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-6- (2-噻唑-2-基-乙烯基)-吡啶-4-醇；(Ζ)-6-[2-(1Η-咪唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁 _2_烯基)-吡啶-4-醇； (Z) -2-甲氧基-6- [2- (5-甲氧基吡啶-2-基)-乙烯基]-3- (3-甲基-丁 -2-烯基)-吡啶-4-醇； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基氨基)-6-苯乙烯基-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯基氨基)-6-苯乙烯基-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁基氨基)-6-苯乙烯基-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁基氨基)-6-苯乙烯基-苯甲酸； (E)-3- 丁氧基-2-羟基-4-甲氧基-6-苯乙烯基-苯甲酸甲酯； (E)-3- 丁氧基-2-羟基-4-甲氧基-6-苯乙烯基-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁氧基)-6-苯乙烯基-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基 -3-(3-甲基-丁氧基)-6-苯乙烯基-苯甲酸； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-6-苯乙烯基-苯甲酸甲酯； (E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-6-苯乙烯基-苯甲酸。
4.制备权利要求1中具有通式(I)所示结构的化合物的方法，包括: 当R1为羧基或氢，R2为羟基，R3为卤代烃，R4为烷氧基，R5为H，X为C，而其余基团如权利要求1中通式所定义时，其合成方法如路线1:
5.权利要求1所述的具有如通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒感染药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述的病毒包括流感病毒、柯萨奇B3病毒、艾滋病病毒、乙肝病毒以及丙肝病毒。
7.一种抗病毒的药物组合物，其活性成分包括权利要求1所述的具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在该药物组合物中的重量含量为0.1% -99.5%。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在该药物组合物中的重量含量为0.5% -99.5%。
【文档编号】C07D263/32GK103992290SQ201410203747
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月14日 优先权日:2013年5月14日
【发明者】李卓荣, 郑光辉, 彭宗根, 李玉环, 岑山, 季兴跃, 金洁, 李健蕊, 孙文芳, 马玲 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所