一种氟维司群中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种氟维司群中间体的制备方法，它是通过用水提纯起始原料1,9-壬二醇，控制1,8-辛二醇的含量，通过加入抗氧化剂降低麦克加成生成的难纯化副产物，通过调pH值减少芳构化难除掉杂质的产生，使以其为中间体制备氟维司群的路线成为一个终产品易纯化、成本较低易工业化的路线。此路线制备出的氟维司群中间体为得到一条易纯化、易工业化的氟维司群合成路线打下了关键的基础。
【专利说明】一种氟维司群中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】，涉及一种氟维司群中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]氟维司群，分子式为C32H47F5O3S,化学名称为7-α-[9_(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌留_1，3, 5-(10) - 二稀-3,17- β - 二醇,结构式如下:
【权利要求】
1.一种氟维司群中间体的制备方法，包括:a、l，9-壬二醇的纯化；b、l，9-壬二醇的溴代；c、9-溴-1-壬醇的二甲基叔丁基硅基保护；d、脱氢诺龙醋酸酯的麦克加成；e、脱羟基保护；f、羟基的磺酰基保护；g、芳构化；其特征在于: a、l，9-壬二醇的纯化:将起始原料1，9_壬二醇用水洗涤，得到1，8_辛二醇含量<0.1%的1，9_壬二醇化合物I ; b、1，9-壬二醇与氢溴酸反应制得9-溴-1-壬醇化合物2粗品，用烷烃对9-溴-1-壬醇粗品进行重结晶，除掉副产物1，9_ 二溴壬烷；其中所述的1，9_壬二醇与氢溴酸的摩尔比是 1:2.0-3.0 ； d、脱氢诺龙醋酸酯的麦克加成:将公斤级脱氢诺龙醋酸酯与化合物3制备得到的格式试剂在四氢呋喃中，在卤化亚铜的催化下发生加成反应生成化合物4，所得异构体比例达到7 α: β =7.5:1，后 处理中通过加入抗氧化剂使副产物Ζ3的产生由0.3-0.5%降到0.1%以下，副产物Ζ4的产生由0.3-0.4%降到0.1%以下； 其中脱氢诺龙醋酸酯:卤化亚铜:格式试剂:抗氧化剂的摩尔比为1:0.5:1.5-2.5:0.2—0.3 ； g、化合物6在溶剂乙腈中与溴化铜和溴化锂反应合成化合物X，后处理时用硫脲淬灭反应，通过加入碱调pH值，降低副产物Z5、Z6、V7的产生由约0.3%降到0.1%以下；其中化合物6:溴化铜:溴化锂的摩尔比是1: 1.5-2.4:1.2-1.6 ；
2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b所述的烷烃指的是石油醚、戊烷、正己烷、环己烷、异己烷、正庚烷、辛烷或壬烷。
3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤c所述的卤化亚铜是指氯化亚铜，溴化亚铜或碘化亚铜。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤c所述的抗氧化剂是指叔丁基羟基茴香醛、二叔丁基对苯酚、没食子酸丙酯或特丁基对苯二酚。
5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤d所述的抗氧化剂的浓度为0.2-0.5%。
6.权利要求1所述的制备方法，其中所述的步骤g所述的碱是指碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾或乙酸钠等。
7.权利要求1所述的制备方法，其中所述的步骤g所述的pH值是7。
【文档编号】C07J31/00GK103965280SQ201410215543
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】刘文娟, 莫岚 申请人:天津孚音生物科技发展有限公司