达那唑的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种达那唑及其中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得达那唑。3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h。本发明的3位烯醇醚化反应条件温和，收率较高，而17位羰基乙炔化反应收率较高，时间也较短。
【专利说明】达那唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化合物及其中间体的制备方法，具体涉及一种达那唑及其中 间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达那唑是一种留体杂环化合物，为雄激素17 α -乙炔睾丸酮的衍生物。它是一种 雄激素抑制药，无雌激素和孕激素作用，具有抗促性腺激素作用和轻度雄激素作用，能够促 使子宫异位内膜退化和症状改善，亦可使某些不育症患者受孕。
[0003] 对于达那唑的制备：陆导仁等，《达那唑酯的合成研究》，浙江医科大学学报，1985 年第14卷第5期第208-21U214页以及英国专利文献GB905844均公开了一种以17 α -乙 炔睾丸酮(也称妊娠素)为原料制备达那唑的方法，具体包括：①2位次甲羟化：将17 α -乙 炔睾丸酮溶于无水吡啶中，然后加入无水甲酸乙酯，接着滴加乙醇钠溶液，室温反应2? 3天，反应结束后，经后处理得到2-羟甲撑-17 α -乙炔睾丸酮粗品。②肟化：将2-羟甲 撑-17 α -乙炔睾丸酮粗品、盐酸羟胺、无水醋酸钠以及冰醋酸在70?80°C的温度下反应， 反应结束后，经后处理得到达那唑。
[0004] 对于17 α-乙炔睾丸酮的制备：美国专利文献US2358808公开了一种以雄甾烯 二酮为原料制备17 α -乙炔睾丸酮的方法，具体包括：①3位烯醇醚化：将3g的4-雄甾 烯-3, 17-二酮溶解在10mL的苯中，然后加入1. 8g的原甲酸乙酯、1. 5g的无水乙醇以及11 滴浓度为8%的盐酸并在75°C反应2h，接着冷却后用氢氧化钠溶液调至碱性，再倒入水中用 乙醚萃取，醚溶液用水洗涤多次后干燥蒸发，残余物用含有乙醇的吡啶重结晶，得到4-雄 甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮。②17位羰基乙炔化及3位水解化：a、一种是向含有lg的4-雄甾 烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL的苯以及50mL乙醚的溶液中加入含有乙炔化钾的液氨溶液 (将2g钾溶解在50mL液氨中并通入乙炔脱色制得)，静置过夜，混合物中加入大量的苯，倒 入水中，苯-乙醚层用水洗涤多次后，真空干燥蒸发，残余物无需进一步纯化即溶解在50mL 的乙醇中，然后再加入20mL浓度为2N的盐酸水溶液并水浴加热20min，经浓缩、冷却后，结 晶出17 α -乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙醇重结晶一次，最后得到〇. 8g的17 α -乙 炔睾丸酮纯品。b、另一种则是在半小时内向50mL饱和乙炔无水乙醚溶液中逐步滴加15mL 含有lg钾的无水叔戊醇溶液以及含有lg的4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL乙醚和 50mL的苯的混合溶液，搅拌下通入乙炔气体反应6小时。将苯-乙醚层用水洗涤多次后真 空干燥。残余物立即溶解在50mL的乙醇中，然后再加入20mL浓度为10wt%的盐酸水溶液 并水浴加热15min，经真空浓缩、冷却后，结晶出17 α -乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙 醇重结晶一次，最后也得到〇. 8g的17 α -乙块辜丸丽纯品。
[0005] 该方法的不足在于：（1) 3位烯醇醚化反应温度较高且收率较低(经多次试验证实 重量收率不到85%)。（2) 17位羰基乙炔化中的乙炔化钾均采用湿法制备，不仅增加了溶剂 污染，而且重量收率较低，只有80%，且反应时间较长。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收 率较高的达那唑的制备方法。
[0007] 本发明的目的之二在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收 率较高的达那唑中间体的制备方法。
[0008] 实现本发明目之一的的技术方案是：一种达那唑的制备方法，它是以雄留烯二酮 为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得； 所述的3位烯醇醚化是先由雄留烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存 在下、在30?50°C的温度下反应4?10h ;然后再在0?10°C的温度下加入三乙胺继续反 应0· 2?lh。
[0009] 实现本发明目之二的的技术方案是：一种达那唑中间体的制备方法，它是以雄甾 烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；所述的3位 烯醇醚化是先由雄留烯二酮与原甲酸三乙酯先在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在 30?50°C的温度下反应4?10h ;然后再在0?10°C的温度下加入三乙胺继续反应0. 2? lh〇
[0010] 上述两种技术方案中的17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5? l〇°C的温度下反应1?2h ;然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、 在15?30°C的温度下在乙炔气流中反应2?4h。
[0011] 其中催化剂为丙酮，3位烯醇醚化产物与氢氧化钾粉的摩尔比为1 : 70? 1 : 100,优选 1 : 84。
[0012] 本发明具有的积极效果：（1)本发明的3位烯醇醚化反应采用对甲苯磺酸替换盐 酸，并且采用三乙胺作为终止剂结束反应，这样不仅可以将反应温度降至40°C左右，而且大 大提高了收率。（2)本发明的17位羰基乙炔化先采用干法制备乙炔化钾，并且在乙炔化反 应中加入丙酮，这样不仅大大提高了反应收率，而且缩短了反应时间。
【具体实施方式】
[0013] (实施例1) 本实施例的达那唑的制备方法具有以下步骤： ①3位烯醇醚化：在250mL的四口烧瓶中加入55. 0g的雄甾烯二酮、50mL的原甲酸三 乙酯、120mL的无水乙醇以及0. 8g的对甲苯磺酸，加完搅拌升温至40 ± 2 °C并保温搅拌反应 6. 5h，然后降温至5°C，加入1. 9mL的三乙胺，加完在5±2°C保温搅拌反应0. 5h。
[0014] 反应结束后，出料，抽滤，滤饼用60mL冷冻的乙醇/三乙胺混合液浸泡洗涤，再次 抽滤，滤饼经干燥后，得到53. 4g的烯醇醚化物（即4-雄留烯-3-烯醇乙醚-17-酮)，重量 收率为97. 0%，水分为0. 03%，熔点为130?150°C。
[0015] ②17位羰基乙炔化及3位水解化：在干燥的反应瓶中加入600g的氢氧化钾粉 (10. 7mol)，搅拌，通入乙炔气，控制温度为8°C反应1. 5h。然后加入由20g丙酮、40g步骤① 制得的烯醇醚化物（〇. 127mol)以及800g四氢呋喃组成的溶液，继续在乙炔气流保护下，在 20?25°C的温度下进行17位羰基乙炔化反应3h。
[0016] 反应结束后，冷却至o°c，加水至固体溶解，分层，水层用四氢呋喃提取四次后合 并，再用30wt%稀硫酸中和至pH值为2?3,搅拌进行3位水解化反应6h。
[0017] 反应结束后，回收四氢呋喃，抽滤，水洗，得17α-乙炔睾丸酮粗品，用乙酸乙酯精 制后得到34. 6g的17 α -乙炔睾丸酮精品，重量收率为86. 5%，熔点为269?275°C，纯度 (HPLC)为 99. 0%。
[0018] ③2位次甲羟化：向反应瓶中通入氮气，然后加入29g步骤②制得的17 α -乙炔睾 丸酮和600mL的吡啶，搅拌均匀后加入48mL的甲酸乙酯和60. 0g浓度为8wt%的乙醇钠溶 液，室温（20±2°C，下同）反应72h。
[0019] 反应结束后，将反应液倾入冰水中，并加入436mL的冰醋酸，析出固体，抽滤，将滤 饼溶于3L浓度为2wt%的氢氧化钾溶液中，用乙醚萃取两次，水层冷却至2±2°C，用6N的盐 酸调节pH至1?3,析出固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得24. 8g的2-羟甲撑-17 α -乙炔 睾丸酮粗品，熔点为173?180°C。
[0020] ④肟化：向反应瓶中加入15. 0g步骤③制得的2-羟甲撑-17 α -乙炔睾丸酮粗品、 3. 5g的盐酸羟胺、3. 8g的无水醋酸钠以及450mL的冰醋酸，加热升温至75±2°C搅拌反应 3. 5h〇
[0021] 反应结束后，冷却至室温，将反应液倾入1000mL冰水中，抽滤，水洗至中性，干燥 得呈黄色的达那唑粗品，熔点为193?200°C，用乙酸乙酯精制后得12. 7g呈白色的达那唑 成品，重量收率为84. 7%，熔点为222?224°C。
[0022] (实施例2?实施例5) 各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表1。
[0023] 表 1
【权利要求】
1. 一种达那唑的制备方法，它是以雄留烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基 乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由 雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30?50°C的温度下 反应4?10h ;然后再在0?10°C的温度下加入三乙胺继续反应0. 2?lh。
2. 根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的17位羰基乙炔化是 先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5?10°C的温度下反应1?2h ;然后再与3位烯醇醚化 产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15?30°C的温度下在乙炔气流中反应2?4h。
3. 根据权利要求2所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述催化剂为丙酮。
4. 根据权利要求2所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物 与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1 : 70?1 : 100。
5. 根据权利要求4所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物 与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1 : 84。
6. -种达那唑中间体的制备方法，它是以雄留烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、 17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由雄留烯二 酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30?5(TC的温度下反应4? l〇h ;然后再在0?10°C的温度下加入三乙胺继续反应0. 2?lh。
7. 根据权利要求6所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的17位羰基乙 炔化先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5?10°C的温度下反应1?2h ;然后再与3位烯醇 醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15?30°C的温度下在乙炔气流中反应2? 4h。
8. 根据权利要求7所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂为丙酮。
9. 根据权利要求7所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚 化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1 : 70?1 : 100。
10. 根据权利要求9所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚 化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1 : 84。
【文档编号】C07J71/00GK104086619SQ201410281920
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】蒋澄宇, 翁菊英, 汤志伟 申请人:江苏佳尔科药业集团有限公司